Bortezomib sun

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorigeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
studiích včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem

Byla provedena prospektivní mezinárodní randomizovaná myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese cyklů nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
medián skóre výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů s mediánem hemoglobinu 105 g/l a mediánem
trombocytů 221,5 x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min každém rameniV předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bzmb+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině Bzmb+M+P
Medián přežití pro skupinu léčenou Bzmb+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve
skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti Bzmb+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese
Příhody n Mediána 15,0 měsíce
Poměr rizikb
0,Hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikb
0,Hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikb
0,Hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
populacee n = n=337CRf偒fnCR n Hodnota p搀populace>=90% n
Cílový parametr účinnostin = M+P
n = Doba do první odpovědi u CR
+ PR 
 
䵥搀MediánCRfCR+PRfDoba do další léčby
Příhody n 䵥搀27,0 měsíce 
19,2 měsíce 
Poměr rizik0,Hodnota pcb Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin,
albumin a oblast
d Hodnota p pro výskyt odpovědi přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na mediánu trvání dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason BzmbDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 208 proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin
pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo
vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u
skupiny s BzmbDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým
parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl
odpovědí dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi CR+nCR+VGPR+PRúčinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.


Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BzmbDx VDDx OR; 95% CI; P hodnotaa
IFM-2005-01 n = 240 populacen = 242 populace
RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
14,6 77,1 6,2 60,7 2,58 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
37,5 79,6 23,1 74,4 1,98 odpovědi;
Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;VGPR = velmi
dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio * Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty
podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Poměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem Pacienti ve skupině s BzmbTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu
dne 12 do dne 28thalidomidu dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BzmbTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BzmbTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp.
54 % byli muži. Ve skupině s BzmbTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce
rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu
přijatých léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese Overall Survival
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzmbTDx TDx OR; 95% CI; P hodnotaa
MMY-3010 n = 130 populacen = 127 populace
*RR CR+nCR
CR+nCR+PR% CI84,6 17,3 61,4 4,63 3,46 *RR transplantaciCR+nCR
CR+nCR+PR% CI77,7 34,6 56,7 2,34 2,66
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt
odpovědi; Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR
= částečná odpověď; OR = odds ratio * Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle
Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí
léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců 36+ měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí
léčby, byl výskyt odpovědi 32 % výskyt odpovědi 31 %
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
 
Všichni pacienti 1 předchozí léčba
>S
HGFKR
]t8GiORVWLQD%]PE
Q D
'H[
Q 36D
%]PE
Q D
'H[
Q D
%]PE
Q D
'H[
Q D
%]PE
Q D
TTP, dny
[95% CI]
189[148, 211]
106[86, 128]
212d
[188,
267]
d
>
@
b
>
@
b
>[154,
281]
-HGQROHWp%
[95% CI] 
80d
[74,85] 
㘶搀 
[59,72] 
89d
[82,95] 
72d
[62,83] 
[64,82] 
㘲 
[53,71] Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
 
Všichni pacienti 1 předchozí léčba
>S
HGFKR
]t1HMOHSãt
RGSRY



%]PE
Q F
'H[
Q F
%]PE
Q 
'H[
Q 
%]PE
Q 
'H[
Q 
%]PE
Q 
CR 20 CR+nCR 41 CR+nCR+PR 121 CR+nCR+PR+M
R
146 0HGLiQDny 242 'REDRGSRY
GL
CR+PR43 43 44 46 41 27 38*
a Populace se záměrem léčení b Hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p < 0,c Reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku.
d Hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bzmb=bortezomib; Dex=dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď = CRv den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání

Tabulka 15: Souhrn analýz účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
Bortezomib intravenózní
rameno 
Bortezomib subkutánní
rameno 
Populace s hodnotitelnou
odpovědí
n=73 n=Výskyt léčebné odpovědí po cyklech n ORR Hodnota pnCR nVýskyt léčebné odpovědí po 8 cyklech nORR Hodnota pnCR nPopulace intent to treatPoměr rizika Hodnota p搀Poměr rizika Hodnota p搀b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS
staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Medián trvání sledování je 11,8 měsíce

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation transplantace krve a kostní dřeněNa základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců
36,5 měsícůkombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti
pacientů v léčebné skupině srovnávací skupině spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008p = 0,001
Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu.
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim
obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě,
byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší potvrzená odpověď 130 pacientů byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a
bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
prednisonu buněk 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnemcyklofosfamid 750 mg/m2 intravenózně 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a
prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s
odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu
Index - IPInásledného sledování obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině
BzmbR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzmbR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnostin: ITT pacientiPříhody n Hodnota p搀Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou odpovědíCelková úplná odpověď n122 Hodnota pn211 Hodnota pb Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a
stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP.
c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR podle nezávislé posudkové komise bez ohledu na verifikaci kostní dřeně a
LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik;
OR=Odds Ratio
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzmbR-CAP a 16,1 měsíce ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BzmbR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1 měsícetrvání úplné odpovědi byl ve skupině BzmbR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP
18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzmbR-CAP 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOPve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP p=0,001skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie
nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů
1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk
V jednoramenné klinické studii účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky fáze II, provedené skupinou
Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke
kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními
malignitami lymfoblastický lymfom [LL]podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 44 % relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy bez onemocnění po 4 měsících byla 73 % buněčnou ALL měsících byla 67 %
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pediatrických pacientů s pre B-buněčnou ALL, nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Následující nežádoucí účinky režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první
linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie nebo rozsahu periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána u infekcí u pacientů s
neutropenií se stupněm ≥ 3 ALT bloku 2