p

IFN, 㐲nedosažen
p

PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
Míra OS – Míra přežití v době analýz

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III podstoupilo 1193 pacientů s
dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem indukční léčbu R-CHOP indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě rituximabem sledování charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba rituximabem spočívala v jedné infuzi
rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do
progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace vedla udržovací léčba rituximabem ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese zkoušejícím
Významný přínos udržovací léčby rituximabem byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabem z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 9 Přehled účinnosti rituximabu vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let Primární analýza
=iY
UHþQiPHGLiQSledování Rituximab
n=513 n=Sledování Rituximab
n=513 n=Primární parametr účinnosti乒†††††††††† 
4,06汯sníženíSekundární parameter účinnosti乒†††††††††† 
乒††††††††††汯sníženíPřežití汯sníženíTNLT汯sníženíTNCT汯poměrsníženíCelkový瀀Četnost瀀*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.

Udržovací léčba rituximabem poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví indukční léčba léčbu účinek u starších pacientů
Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabem plus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabem léčba rituximabem spočívala v aplikaci jedné infuze rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu
těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu
dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po mediánu doby sledování, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně
31 měsíců, se výsledky pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili
terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšily
Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců &+233ULPiUQtORR2CR2PR212trend testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědi; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cílového parametru, PFS udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtíléčbyléčbou rituximabem v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy model61 % ve srovnání se skupinou bez léčby vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou
rituximabem oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní
výhodnost udržovací léčby rituximabem oproti observační skupině důsledku udržovací léčby rituximabem bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %
Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabem oproti
observační skupině Parametr účinnosti Určení mediánu doby stanoveného parametru metodou
Kaplan-0HLHU
6QtåHQt6OHGRYiQt
Q5LWX[LPDE
Q/RJ-5DQN
KRGQRWDDoba přežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0039 56 %
Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 < 0,0001 50 %
Doba přežití bez známek
onemocněnía
16,5Analýza podskupin 
PFS 
 
 
11, 
 
37, 
 
< 
71刀䍒PR体CHOP刀NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby rituximabem byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p< 0,0001léčba rituximabem signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto
zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

399 dosud neléčených starších pacientů velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno
osmi cykly standardní chemoterapie CHOP dnech 1-5
Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila,
že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením
přežití bez výskytu nežádoucích příhod relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomubezpříznakového období stanovený metodou Kaplan-Meier byl 35 měsíců ve skupině léčené režimem
R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o
41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve
skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza trvání celkového přežití, provedená s mediánem
doby následného sledování 60 měsíců, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP což představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů známek nemoci, trvání odpovědiodpovědi na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené
CHOP podskupinách pacientů ß2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, objemná choroba, mimouzlinová manifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce rizikových a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 pacientů vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek pro léku

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a
552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3rituximabem v kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali dobu nejméně 6 měsícůúčinnosti byla provedena u 810 pacientů a tabulka 12btabulka 13
Ve studii s první linií léčby při mediánu doby sledování 48,1 měsíce byl medián přežití bez progrese
ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC log-rank testpodskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby Bineta A-C
Tabulka 12a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii
přehled výsledků účinnosti pro rituximab plus FC vs. samotné FC - medián doby
sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti Odhad střední doby do příhody dle Kaplan-
0HLHUD6QtåHQt
UL]LND
Q5-Q/RJ-5DQN
SPřežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0319 27 %
Přežití bez příhody 31,3 51,8 < 0,0001 44 %
Léčebná odpověď PRČetnost CR

Trvání odpovědi*
Přežití bez známek choroby
Doba do další léčby 
72,6 
16,9 %

36,48,
47,85,8 
36,0 %

57,60,
69,<< 0,
< 0,0,
< 
渮 
㐴.. 
31 %

42 %
Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 12b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
poměry rizik pro přežití bez progrese podle stadia dle bineta doby sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese p-KRGQRWD
:DOGQHDGMXVWRYDQê
Stadium A dle Bineta 22 18 0,39
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku
studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v
porovnání s FC.

Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie – shrnutí výsledků
účinnosti rituximabu s FC v porovnání s FC samotným 25,3 měsícůParametr účinnosti Odhad mediánu doby do příhody dle
Kaplan-0HLHUD6QtåHQtQ5-Q/RJ-5DQN
SPřežití bez progrese Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %
Přežití bez příhody 19,3 28,7 0,0002 36 %
Léčebná odpověď PRMíry CR

Trvání odpovědi *
Přežití bez známek choroby
Doba do další léčby 
58,0 
13,0 %

27,42,
34,69,9 
24,3 %

39,39,
NR
0, 
0,
0,0,
0,渮 
渮 
31 %
−6 %

35Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR;
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximab v kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
odpovědí s přínosem ohledně PFS, i když s mírně vyšší toxicitou podporují užití rituximabu s jakoukoli chemoterapií.

Údaje od přibližně 180 pacientů předléčených rituximabem prokázaly klinický prospěch podporují opakovanou léčbu rituximabem.

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
v režimu LMBjeden pacient mladší 3 let dostal přípravek rituximab v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.

Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech - LMB LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B a 49,4 % v ramenu R-LMBpacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho
klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk
v reziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití
Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním
výskytem 94,2 % LMB a s HR 0,33 výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti v ramenu LMB mohli být převedeni do ramene s rituximabem.

Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti
Analýza LMB 28 příhod 10 příhod
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 Výskyt EFS po
letech
82,393,9OS
20 úmrtí 8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt OS po 3 letech 87,3 % 9êVN\W
Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu v kombinaci s chemoterapií LMB z hlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří
dosáhli CR, přínos přidání rituximabu k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytární leukemií a v pediatrické populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním
difúzním velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost rituximabu z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v pivotní randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii

Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu
či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii of RheumatologyPacienti dostávali 2 x 1000 mg rituximabu intravenózní infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX.
Všichni pacienti dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2-7 a 30 mg ve
dnech 8-14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24.
týdnu odpovědi ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílových
parametrů, což zahrnovalo i radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby
dostalo mezi týdny 24 a 56 rituximab v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze
skupiny léčené původně placebem.

Studie s rituximabem u pacientů s časnou artritidou pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Rituximab není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti
týkající se dlouhodobé léčby rituximabem nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit
a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Rituximab v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20%
zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reaktivních proteinů
Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve studii Výsledek† Placebo+MTX Rituximab+MTX
Studie 1 n = 201 n = ACR20 36 ACR50 11 ACR70odpověď 44 † Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti:
***p ≤ 0,
Pacienti léčení rituximabem v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem
Radiologická odpověď
Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81 %
podstoupilo léčbu rituximabem buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximab/MTX také neměla po
56 týdnech progresi erozí
Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce
Placebo+MTX Rituximab +MTX
× 1000 mg
Studie 1 Průměrná změna od výchozích hodnot:
Modifikované celkové skóre dle Sharpa 2,30 1,01*
Skóre erozí 1,32Skóre zúžení kloubních štěrbinPodíl pacientů bez radiografických změnPodíl pacientů bez erozivních změnjeden cyklus léčby RTX + MTX
* p < 0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem v porovnání s
methotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení hodnot indexu HAQ-DI a indexu únavy pacientů léčených rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů
léčených rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl clinically important differenceo > 0,22
Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů
Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve studii
Výsledky† Placebo+MTX Rituximab+MTX


Průměrná změna v HAQ 
0,−0,4*** 
% HAQPrůměrná změna ve FACIT 
 
Průměrná změna ve SF0,5,8*** 
% SFPrůměrná změna ve SF% SF† Výsledky v týdnu Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05,
**p < 0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,
Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabem v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď v porovnání s
pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabem byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání
se séronegativními pacienty týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení
ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou
ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž
k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty
Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

7êGHQ6pURSR]LWLYQt
Q6pURQHJDWLYQt
Q6pURSR]LWLYQt
Q6pURQHJDWLYQt
QACR20 Hladiny významnosti byly definovány jako * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001.

Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu
léčby


Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabem v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby návštěvu

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

TýdenAnti1. cyklusPrůměrná změna DAS 
% pacientů

 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u
dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých

Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce
mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě rituximabem týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioritu rituximabu vůči cyklofosfamidu u úplné remise
Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním
Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci všech zařazených pacientů - intent-to-treat population* 5LWX[LPDE

Q&\NORIRVIDPLG
QRozdíl v léčbě
Míra 63,6 % 53,1 %
10,695,1%b CI a
- CI = interval spolehlivosti 
ⴠ* Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice b 95,1 % hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.

Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění
5LWX[LPDE9ãLFKQLQRY
UHODEXMtFtÒSOQi9ãLFKQL1RY
5HODEXMtFtu pacientů s chybějícími údaji se použil nejhorší zaznamenaný případ.


Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabem dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18. měsíce bylo ve skupině léčené rituximabem pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.

Laboratorní vyšetření

Celkem 23/99 remise bylo ADA pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených rituximabem nebyl ADA
pozitivní při screeningu. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost
ani účinnost ve studii indukce remise.

Udržovací léčba dospělých

V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů randomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.

Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu - byli pacienti randomizováni do ramena s rituximabem 500 mg s odstupem dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých měsíců po dobu 18 měsícůnásledně byla udržována přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od randomizace.
Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po 18 měsících
záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.

Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce nebo po poslední dávce azathioprinu250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.
Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.

Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině s azathioprinem orgánového poškozeníve skupině s azathioprinem.
Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s rituximabem od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce
Obrázek 3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu

Doba přežití Počet pacientů se závažným relapsem 
Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 Počet pacientů s rizikem 
Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.
Laboratorní vyšetření
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v
klinickém hodnocení udržovací léčby.

Pediatrická populace

Granulomatóza s polyangiitidou
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPA
Design studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci
s perorálním prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2 mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu v měsíci 6 nebo po
měsíci 6 k udržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsu
Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18 měsíční následné sledování.

Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy
Kumulativní dávka glukokortikoidů Dvacet čtyři z 25 pacientů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.

Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem měsícem 6 [IQR 2 - 10]
Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi rituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z 25 pacientů v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18.

Tabulka 21 Studie WA25615
Studijní návštěva
Počet pacientů s odpovědí v remisi podle skóre
PVAS*
n =Měsíc 1 0 0,0 %; 13,7 %
Měsíc 2 1 Měsíc 4 5 Měsíc 6 13 Měsíc 12 18 Měsíc 18 18 * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem
Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních
na ADA.

Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
v klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris

Studie 1 PV Účinnost a bezpečnost rituximabu v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou
glukokortikoidy pemphigem hodnotila randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od do 79 let a dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 skupině s rituximabem a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.

Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě rituximabu a nízkodávkovaným prednisonem nebo k léčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali v den úvodní intravenózní infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce
0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo v
dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců v
případě středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců v
případě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s rituximabem, u kterých došlo k relapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve týdnů po předchozí infuzi.

Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců
Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro rituximab a nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV tabulka 22
Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci Rituximab +
prednison n

Predniso
n n =

Hodnota p a 95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
 
34
10
< 0,0001 61,7 % a Hodnota p je odvozenab 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.

Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabu
Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii

Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených rituximabem je nejasný.
Studie 2 PV V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem
se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60 – 120 mg/den nebo ekvivalent 80 mg/den v den 1. Pacienti měli potvrzenou diagnózu PV v předchozích 24 měsících a prokázané
středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI ≥ 15
Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s rituximabem v dávce 1 000 mg podané
v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.

Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu v týdnu 52 ve srovnání s MMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.

Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV
26 % pacientů mělo etablované onemocnění
Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52
Rituximab
MMF
Rozdíl Počet pacientů
[%]
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním

Pacienti
s etablovaným
onemocněním





19


 
 
 
 
 



30,80Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná předchozí
léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel 
Analýza všech sekundárních parametrů celkového počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání s MMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.

Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián s přípravkem rituximab ve srovnání s 4 005
Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s rituximabem ve srovnání s MMF
Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.