Betmiga

Absorpce

Po perorálním podání mirabegronu u zdravých dobrovolníků se mirabegron vstřebává až do dosažení
maximální plazmatické koncentrace zvýšila z 29 % při dávce 25 mg na 35 % při dávce 50 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC se zvýšila
více než dávka, proporcionálně v celém rozpětí dávkování. V celkové populaci mužů a žen zvýšilo
2násobné zvýšení dávky z 50 mg na 100 mg mirabegronu hodnoty Cmax přibližně 2,9násobně a AUCtau
2,6násobně, zatímco 4násobné zvýšení dávky z 50 mg na 200 mg mirabegronu zvýšilo hodnoty Cmax
přibližně 8,4krát a AUCtau 6,5krát. Ustálené koncentrace jsou dosaženy do 7 dnů při dávkování
mirabegronu jednou denně. Po každodenním podání jednou denně je plazmatická expozice
mirabegronu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobná, než jaká byla pozorována po podání jediné
dávky.

Vliv jídla na absorpci

Současné podání 50 mg tablety s jídlem s vysokým obsahem tuku snížilo hladinu mirabegronu Cmax
o 45 % a AUC o 17 %. Jídlo s nízkým obsahem tuku snížilo hladinu mirabegronu Cmax o 75 % a AUC
o 51 %. Ve studiích fáze 3 byl mirabegron podáván s jídlem nebo nezávisle na jídle a prokázal
bezpečnost i účinnost. Proto lze mirabegron užívat v doporučené dávce s jídlem nebo nezávisle na
jídle.

Distribuce

Mirabegron je rozsáhle distribuován v organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 1670 l. Mirabegron se váže vysokou afinitu k albuminu a alfa-1 kyselému glykoproteinu. Mirabegron proniká do erytrocytů. In
vitro koncentrace 14C-mirabegronu v erytrocytech byly asi 2násobně vyšší než v plazmě.

Biotransformace

Mirabegron se metabolizuje více cestami, které zahrnují dealkylaci, oxidaci, a amidovou hydrolýzu. Mirabegron je hlavní cirkulující složkou po podání jediné dávky 14C-
mirabegronu. V lidské plazmě byly pozorovány dva hlavní metabolity; oba jsou glukuronidy fáze 2,
které představují 16 % a 11 % celkové expozice. Tyto metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Na základě in vitro studií se nezdá, že mirabegron inhibuje metabolismus současně podávaných
přípravků metabolizovaných následujícími enzymy cytochromu P450 : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, protože mirabegron v klinicky relevantních koncentracích
neinhiboval aktivitu těchto enzymů. Mirabegron neindukoval CYP1A2 ani CYP3A. Předpokládá se,
že mirabegron nezpůsobuje klinicky relevantní inhibici transportu léku zprostředkovaného OCT.

Ačkoli studie in vitro naznačují úlohu CYP2D6 a CYP3A4 při oxidačním metabolizmu mirabegronu,
výsledky in vivo ukazují, že tyto izoenzymy hrají omezenou roli v celkové eliminaci. In vitro a ex vivo
studie ukázaly, že do metabolismu mirabegronu jsou zapojeny kromě CYP3A4 a CYP2D6 také
butyrylcholinesteráza, UGT a pravděpodobně i alkohol dehydrogenáza
Polymorfizmus CYP2DU zdravých jedinců, kteří jsou genotypově pomalí metabolizátoři substrátů CYP2D6 jako náhrada za inhibici CYP2D6mirabegronu s okamžitým uvolněním naznačuje, že genetický polymorfizmus CYP2D6 má minimální vliv na průměrnou plazmatickou
expozici mirabegronu. Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 se neočekává a nebyla
studována. Při podávání mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, kteří jsou pomalými
metabolizátory CYP2D6, není nutná žádná úprava dávky mirabegronu.

Eliminace

Celková tělesná clearance přibližně 50 hodin. Renální clearance CLtot. Renální eliminace mirabegronu probíhá primárně prostřednictvím aktivní tubulární sekrece
spolu s glomerulární filtrací. Vylučování nezměněného mirabegronu močí závisí na dávce a pohybuje
se přibližně od 6,0 % po denní dávce 25 mg až do 12,2 % po denní dávce 100 mg. Po podání 160 mg
14C-mirabegronu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 55 % radionuklidu získáno zpět v moči
a 34 % ve stolici. Nezměněný mirabegron odpovídal za 45 % radioaktivity moči, což ukazuje
na přítomnost metabolitů. Nezměněný mirabegron odpovídal za většinu radioaktivity ve stolici.

Věk

Hodnoty Cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitů po opakované perorální dávce u starších
dobrovolníků
Pohlaví

Hodnoty Cmax a AUC jsou přibližně o 40 % až 50 % vyšší u žen než u mužů. Rozdíly mezi pohlavími
v hodnotách Cmax a AUC jsou připisovány rozdílům v tělesné hmotnosti a v biologické dostupnosti.

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu není ovlivněna rasou.

Insuficience ledvin

Po podání jedné dávky 100 mg přípravku Betmiga u dobrovolníků s mírnou insuficiencí ledvin MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m231 % ve srovnání s dobrovolníky s normální funkcí ledvin. U dobrovolníků se středně závažnou
insuficiencí ledvin resp. 66 %. U dobrovolníků s závažnou insuficiencí ledvin byly průměrné hodnoty Cmax a AUC vyšší o 92 %, resp. o 118 %. Mirabegron nebyl studován u
pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin hemodialýzu
Insuficience jater

Po podání jedné dávky 100 mg přípravku Betmiga u dobrovolníků s mírnou insuficiencí jater Pugh třída Adobrovolníkům s normální funkcí jater. U pacientů se středně závažnou insuficiencí jater třída Bu pacientů se závažnou insuficiencí jater