Bekemv

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
BEKEMV je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky; www.ema.europa.eu.

Přípravek BEKEMV je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, která se váže na
lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka BEKEMV
obsahuje konstantní lidské oblasti a myší oblasti určující komplementaritu, přenesené na základní
strukturu z lidských variabilních oblastí s lehkými a těžkými řetězci. Přípravek BEKEMV je složen ze
dvou těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž
jeho molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa.

Přípravek BEKEMV je produkován buněčnou linií CHO a je purifikován afinitní a iontově výměnnou
chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také specifickou virovou inaktivaci a postupy
odstranění.


Mechanismus účinku

Ekulizumab, léčivá látka přípravku BEKEMV, je inhibitor terminálního komplementu, který se
specificky a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a
C5b a tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální složky
aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance imunokomplexů.

U pacientů s PNH je léčbou přípravkem BEKEMV blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza.

Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici
intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem u většiny pacientů s PNH.

Dlouhodobé podávání přípravku BEKEMV u PNH způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické
aktivity vyvolané komplementem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Bezpečnost a účinnost ekulizumabu byla hodnocena u pacientů s PNH a hemolýzou v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii léčeni ekulizumabem také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala 52 týdnů dlouhodobé rozšířené studii meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab podáván v dávce 600 mg
jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán v dávce 900 mg, a dále byl
podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání studií. Ekulizumab byl
podáván formou 25 – 45minutové pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě ekulizumabem.
Ve studii C04-001 nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % průtokovou cytometriírandomizováni na osoby léčené ekulizumabem všichni pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze
červených krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u
pacienta a výsledky transfuzí a ≤ 7 g/dl u pacientů bez příznaků. Primární cílové parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu
nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinektransfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární cílové
parametry.

Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH
červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie
dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léčivých
přípravků. Základní charakteristiky na začátku studie byly vyvážené
V rámci nekontrolované studie C04-002 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr,
podáván ekulizumab po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léčivé přípravky: 63 %
pacientů užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Výchozí
charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 2.


Tabulka 2. Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-001 a C
C04-001 C04-Parametr Placebo n = 44 Ekulizumab n = 43 Ekulizumab n = Průměrný věk Pohlaví - ženy Výskyt aplastické anémie nebo
myelodysplastického syndromu anamnéze 12 Současně podávaná antikoagulancia Současně podávaná léčba steroidy/
imunosupresivy Přerušení léčby 10 2 Podání červených krvinek oddělených
od plazmy během posledních 12 měsíců
Q317,0 Průměrná hladina hemoglobinu určeném čase odchylka7,7 Hladiny LDH před zahájením léčby
234,5 2 032,0 2 051,Hladina volného hemoglobinu při
počátečním vyšetření-výchozí parametr
46,2 40,5 34,
Ve studii TRIUMPH bylo u pacientů léčených ekulizumabem dosaženo signifikantního snížení
hemolýzy hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty, kterým bylo
podáváno placebo nichž byli rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek 25 jednotek, > 25 jednotekzlepšení kvality života spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti studovaného vzorku a trvání studie
nemohly být stanoveny účinky ekulizumabu na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD
ukončilo 96 z 97 zařazených pacientů celé doby léčby přetrvávalo snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin
LDH, což mělo za následek zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu
transfuze červených krvinek a snížení únavy
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04-
C04-001 C04-002*
Placebo
n = Ekulizumab
n = 43 p-hodnota
Ekulizumab
n = 97 p-hodnota
Procento pacientů se
stabilizovanou hladinou
hemoglobinu na konci
studie
49 < 0,001 Nehodnoceno
Transfuze červených
krvinek oddělených od
plazmy během léčby
10 0 < 0,001 0 < 0,
C04-001 C04-002*
Placebo
n = Ekulizumab
n = 43 p-hodnota
Ekulizumab
n = 97 p-hodnota
Pacienti, kteří
nepotřebovali transfuzi
během léčby 51 < 0,001 51 < 0,Hladiny LDH na konci
studie studie hemoglobinu na konci
studie 62 5 < 0,001 5 < 0,FACIT-fatigue účinku
Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do
dlouhodobé rozšířené studie pacientů přervávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby ekulizumabem, přičemž
tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených ekulizumabem bylo zaznamenáno
méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením léčby. Tento efekt
byl však prokázán v nekontrolovaných studiích.

Registr PNH transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla
definovaná zvýšenou hemolýzou souvisejícího klinického příznaku/souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti
břicha, dušnosti příhod
V registru PNH bylo u pacientů léčených ekulizumabem pozorováno snížení hemolýzy a souvisejících
příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených ekulizumabem bez transfuze erytrocytů v anamnéze
k významnému poklesu hodnot LDH 74 % pacientů bez přechozího podání transfuze léčených ekulizumabem zaznamenalo klinicky
významná zlepšení ve skóre FACIT-fatigue fatigue
Tabulka 4. Výsledky účinnosti v anamnéze ve studii M07-
M07-001
Parametr

Ekulizumab
Bez transfuze
Počáteční hladina LDH n = Počáteční skóre FACIT-fatigue
n = Skóre FACIT-fatigue při posledním dostupném
hodnocení n = FACIT-fatigue se měří na stupnici 0 - 52, přičemž vyšší hodnoty znamenají menší únavu


Pediatrická populace

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Celkem 7 pediatrických pacientů s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg 69,8 kg
Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením
intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému
poklesu nebo eliminaci krevních transfuzí a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkové funkce.
Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností
pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií
Tabulka 5. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07-
p-hodnota
Průměrná
hodnota Změna LDH oproti výchozí hodnotě ve 12.
týdnu -771 -60 0,0156 0,Změna volného hemoglobinu v plazmě
oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnutypu III oproti výchozí hodnotě aberantních buněk1,80 Změna skóre podle škály PedsQL™ 4.generic core oproti výchozí hodnotě ve 12.
týdnu 10,5 týdnu 11,3 hodnotě ve 12. týdnu 0,8 hodnotě ve 12. týdnu 5,5
0,5000

0,0289