Balcoga

Účinky jiných přípravků na sildenafil

Studie in vitro
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 (CYP), izoformou 3A(hlavní cesta) a 2C9 (vedlejší cesta). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Ohledně dávkovacích doporučení
viz body 4.2 a 4.3.

Studie in vivo
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu (viz bod 4.8 a 5.1).

Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
(např. ambrisentan, iloprost) nebyla v kontrolovaných studiích zjišťována. Proto je v případě souběžné
léčby nutná opatrnost.




Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů s
plicní arteriální hypertenzí zjišťována (viz bod 4.4).

Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3A4 s
beta-blokátory byla o 43, respektive o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léků neužívali.
Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při dávce 80 mg třikrát denně ve srovnání s expozicí při dávce
20 mg třikrát denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný ve
specificky navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 (kromě nejsilnějších
inhibitorů CYP3A4, např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3A4 bosentanem.

Současné podávání bosentanu (středně silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možná i CYP2C19) v
dávce 125 mg dvakrát denně se sildenafilem v dávce 80 mg třikrát denně (při rovnovážném stavu) po
dobu 6 dnů vedlo u zdravých dobrovolníků k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační
farmakokinetická analýza údajů o sildenafilu získaných u dospělých pacientů s PAH v klinických
hodnoceních zahrnujících 12týdenní studii k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně
podávaného sildenafilu v dávce 20 mg třikrát denně, přidaného ke stabilní dávce bosentanu (62,5 mg
až 125 mg dvakrát denně), ukázala snížení expozice sildenafilu při souběžném podávání s bosentanem
podobné tomu, které bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.1).

Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450, při
rovnovážném stavu (500 mg dvakrát denně) a sildenafilu (100 mg, jedna dávka) vedlo k 300%
(čtyřnásobnému) vzestupu Cmax sildenafilu a 1000% (jedenáctinásobnému) vzestupu plasmatické AUC
sildenafilu. Po 24 hodinách byly plasmatické hladiny sildenafilu stále přibližně 200 ng/ml, v
porovnání s přibližně 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným
účinkem ritonaviru na široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné
podávání sildenafilu a ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno (viz bod
4.3).

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, což je inhibitor CYP3A4, při rovnovážném
stavu (1200 mg třikrát denně) spolu se sildenafilem (100 mg, jedna dávka) vedlo ke 140% vzestupu
Cmax sildenafilu a 210% vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl na farmakokinetiku sachinaviru
žádný vliv. Ohledně dávkovacích doporučení, viz bod 4.2.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným inhibitorem
CYP3A4, při rovnovážném stavu (500 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů), došlo k 182% vzestupu
systémové expozice sildenafilu (AUC). Ohledně dávkovacích doporučení viz bod 4.2. U zdravých
mužských dobrovolníků nebyly známky vlivu azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC,



Cmax, Tmax, eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních cirkulujících
metabolitů pozorovány. Úprava dávek není potřebná. Cimetidin (800 mg), inhibitor cytochromu Pa nespecifický inhibitor CYP3A4, způsoboval 56% vzestup plasmatických koncentrací sildenafilu,
pokud byl podáván zdravým dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce 50 mg. Úprava dávek
není potřebná.

Dá se předpokládat, že nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol, mají účinky
podobné jako ritonavir (viz bod 4.3). U inhibitorů CYP3A4, jako je klarithromycin, telithromycin a
nefazodon, se dá předpokládat, že mají účinky mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4, jako je
sachinavir nebo erythromycin, počítá se se sedminásobným vzestupem expozice. Při užívání
inhibitorů CYP3A4 se tedy doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí naznačuje, že souběžné
podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může ve srovnání s podáním substrátů
CYP3A4 samotných vyústit v další vzestup expozice sildenafilu.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizace prostřednictvím CYP3A4 ve střevní stěně a
může vést k mírnému vzestupu plasmatických hladin sildenafilu. Úprava dávek není nutná, nicméně
souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy se nedoporučuje.

Jednotlivé dávky antacid (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Současné podávání perorální antikoncepce (ethinylestradiol 30 g a levonorgestrel 150 g) nemělo na
farmakokinetiku sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má
potenciál k závažným interakcím se sildenafilem (viz bod 4.3).

Účinky sildenafilu na jiné přípravky

Studie in vitro
Sildenafil je slabým inhibitorem cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 (IC> 150 M). Data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
theofylin a dipyridamol, neexistují.

Studie in vivo
Při podání sildenafilu (50 mg) souběžně s tolbutamidem (250 mg) či warfarinem (40 mg), které jsou
oba metabolizovány prostřednictvím CYP2C9, nebyly žádné interakce pozorovány.

Sildenafil neměl významný vliv na expozici atorvastatinu (AUC zvýšeno o 11 %), z čehož lze
usuzovat, že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem (100 mg, jedna dávka) a acenokumarolem.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení doby krvácení, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).




Sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnou
maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl sildenafil při rovnovážném stavu (80 mg třikrát denně) k
50% vzestupu AUC bosentanu (125 mg dvakrát denně). Populační farmakokinetická analýza údajů ze
studie u dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem (62,5 mg až 125 mg dvakrát denně)
ukázala při souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu (20 mg třikrát denně) vzestup AUC
bosentanu v menším rozsahu (20 % (95% CI: 9,8 - 30,8), než bylo pozorováno u zdravých
dobrovolníků při souběžném podávání s 80 mg sildenafilu třikrát denně (viz body 4.4 a 5.1).

Ve specifické studii interakcí, kde byl sildenafil (100 mg) podáván současně s amlodipinem u
hypertenzních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH)
stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil
(25 mg, 50 mg či 100 mg). V těchto studovaných populacích byl pozorován přídatný pokles
systolického a diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg v
uvedeném pořadí a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg.
Pokud se sildenafil a doxazosin podávaly současně pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem,
byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální hypotenze. Tato
hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání sildenafilu
pacientům užívajícím alfablokátory může u některých vnímavých pacientů vést k symptomatické
hypotenzi (viz bod 4.4).

Sildenafil (100 mg, jedna dávka) po ustavení rovnovážného stavu farmakokinetiku inhibitoru HIV
proteázy sachinaviru, jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, neovlivnil.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu (cGMP) (viz bod 5.1) je sildenafil schopen zesilovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, pokud
se inhibitory PDE5 kombinovaly s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl příznivý klinický účinek této
kombinace prokázán. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Sildenafil nemá žádný klinicky významný dopad na plasmatické hladiny perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol 30 g a levonorgestrel 150 g).

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.