Azacitidin zentiva

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že cytotoxické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících
cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický účinek
azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové syntézy,
inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na
azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA
metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů
zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za
následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk.
Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické
výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené,
randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dospělých
pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle
mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem blastů
(Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v transformaci
(Refractory Anaemia with Excess Blasts in Transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou
myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-britského klasifikačního systému
(FAB). Pacienti s RAEB-T (21-30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO
považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou
léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (conventional
care regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách
spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli
pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do
skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance
status) 0-2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po
dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus),
s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech
randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíců,
se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný efekt byl 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77).
Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených
CCR (p < 0,0001).


Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná BSC,
léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC)
v kontrolním rameni.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu celkové
doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně monozomie
7).
V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno zvýšení
mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců oproti
7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků. Léčba
azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené
azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo
během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR
(statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na
transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině
s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review
Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená zkoušejícím
byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR (p = 0,0001). Celková odpověď
(CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem
a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a
zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG),
které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů.
Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na
léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení
IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p <
0,0001).
Doba (měsíce) od randomizace
Log-hodnota p = 0,HR 0,58 [95 % CI: 0,43-0,77]
Úmrtí: AZA = 82, CCR = měsíce
měsíce
Počet s rizikem
Míra přežití

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v kombinované
skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve skupině
s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-AML-(pro schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené
studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově diagnostikovaná
AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO, kteří nebyli
vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se skládaly ze samostatné
BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158), nebo standardní intenzivní
chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými
lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny
s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby
pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko cytogenetických abnormalit.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28), u pacientů se
samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých dávkách byl
medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní chemoterapii byl medián
cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo 2 konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na počátku
studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se změnami
spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako AML
s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,8 měsíce, se
stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný efekt byl 0,85 (95% CI
= 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 34,3 %
u pacientů léčených CCR.




Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin léčených
azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených azacitidinem delší ve
srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné
ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa, výkonnostní stav
ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké), geografický region,
klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií), počet leukocytů na
počátku studie (≤ 5 × 109/l a > 5 × 109/l), počet blastů v kostní dřeni na počátku studie (≤ 50 % a > 50 %) a
MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika
předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické významnosti,
včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií,
pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou
krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byl 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 % v kombinované
skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce
(95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos
přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku
studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt nepodstoupil
žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě následujících dnů období
hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se
38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů,
Doba (měsíce) od randomizace
Pravděpodobnost přežití

Počet s rizikem
CCR
Azacitidin
Nestratifikovaný log-rank = 0,0829, stratifikovaný log-rank p = 0,Medián přežití: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6)
Příhody n (%): azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Cenzorováno n (%): azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)
Nestratifikovaný HR = 0,84 [95%CI: 0,69–1,02 ], stratifikovaný
HR = 0,85 [95%CI: 0,69–1,03]
Léčba Azacitidin CCR Cenzorováno
v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby
trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině
CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se
40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů,
v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR
19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci
dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění
(European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC
QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace studie. Přestože je analýza
omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby azacitidinem nepozorují významné zhoršení
kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u
pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem
klinické studie bylo vyhodnotit účinek azacitidinu na výskyt odpovědi v cyklu 3, dni 28.
Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně
podávaným azacitidinem v dávce 75 mg/m² denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a
maximálně 6 cyklů. Zařazení do studijního ramene s MDS bylo ukončeno po 10 pacientech s MDS z důvodu
nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.
Do ramene s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické
mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly
terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická
odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených
azacitidinem mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou odpověď trombocytů (počet > 100 × 109/l)
a 7 (43,8 %) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.
Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této
klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.
Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí
a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1. Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku
[rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně podaným azacitidinem 100 mg/m2 denně ve
dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly. Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální
reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3), nebo
molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90% [95% interval
spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.
Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.
Informace o bezpečnosti viz bod 4.8.