Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azacitidin Zentiva 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze
azacitidinum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi.
Bílý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidin Zentiva je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci
hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), s:
- myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle
Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS),
- chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez
myeloproliferativního onemocnění,
- akutní myeloidní leukemií (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle
klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO),
- AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Azacitidin Zentiva má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání
chemoterapeutických látek. Pacienti musí být premedikováni antiemetiky kvůli nauzee a zvracení.

Dávkování
Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí
hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní injekcí po
dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus).

Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba má trvat tak dlouho, dokud je přínosem
pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.

Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4). Může
být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek Azacitidin Zentiva se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům v
expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od doporučení
pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku
a cestu podání.

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením léčby a
podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity
Hematologická toxicita je definována jako nejnižší krevní obraz dosažený za daný cyklus
(nadir), jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 × 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil
count, ANC) ≤ 1 × 109/l.

Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které (kterých) byla
pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu rozdílu mezi hodnotou nadir a výchozím počtem
plus hodnota nadir (tj. krevní obraz při úpravě ≥ hodnota nadir + (0,5 × [výchozí hodnota – hodnota nadir]).

Pacienti bez snížených výchozích hodnot krevního obrazu (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 × 109/l a ANC ≥ 1,5 ×
109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 × 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Zentiva pozorována hematologická toxicita, má být následující
cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava dosažena do dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle
následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

Hodnota nadir % dávky v dalším cyklu, jestliže
úprava* nebyla dosažena do 14 dnů ANC (× 109/l) Trombocyty (× 109/l)
≤ 1,0 ≤ 50,0 50 %
> 1,0 > 50,0 100 %
*Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 × [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Pacienti se sníženými výchozími hodnotami krevního obrazu (tj. počet leukocytů < 3,0 × 109/l nebo ANC <
1,5 × 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 × 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Zentiva snížen počet leukocytů nebo ANC nebo trombocytů oproti
původnímu počtu před léčbou o ≤ 50 % nebo o více než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci některé
buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu počtu před
léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus léčby přípravkem
Azacitidin Zentiva odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava počtu
krvinek dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, má být
stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50 %, není třeba upravit dávku. Jestliže
je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba odložit léčbu a snížit dávku podle následující tabulky:

Celularita kostní dřeně % dávky v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů
Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů
15-50 % 100 % 50 %
< 15 % 100 % 33 %
*Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 × [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je vyšší
pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Porucha funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2). Jestliže
dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je třeba v dalším
cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového kreatininu nebo dusíku
močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na ≥ 2krát více než jsou výchozí hodnoty a nad horní hranici
normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus odložen až do doby návratu k normálním nebo
výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit o 50 % (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou
poruchou funkce jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů
s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční dávky;
následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních hodnotách.
Přípravek Azacitidin Zentiva je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz body
4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost azacitidinu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti jsou dostupné údaje uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Zentiva se podává subkutánní injekcí do horní části paže, do stehna
nebo do břicha. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od
předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.
Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho
podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4).
- Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita
Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během prvních cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování odpovědi a
toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro první cyklus se
další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v závislosti na hodnotách
nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být upozorněni, aby okamžitě hlásili výskyt
horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

Porucha funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou nádorovou
zátěží z důvodu metastazujícího onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno progresivní hepatální
kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu < 30 g/l. Azacitidin je
kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky byly
hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin a úmrtí.
U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML), léčených azacitidinem a etoposidem, se navíc
vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na < 20 mmol/l ve spojení
s alkalickou močí a hypokalemií (sérový draslík < 3 mmol/l). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení
hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l) nebo ke zvýšení hladiny sérového kreatininu nebo BUN, je
třeba dávku snížit nebo její podání odložit (viz bod 4.2).
Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu lékaři.
Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků u pacientů
s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména
ledvinami (viz bod 4.2).

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením léčby a
podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem, viz také bod
4.8.

Onemocnění srdce a plic
Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního onemocnění
nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML-001)
vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost azacitidinu. Nedávné údaje
z klinického hodnocení u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění
prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho
důvodu je doporučeno při předepisování azacitidinu těmto pacientům postupovat opatrně. Před léčbou a
v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální vyšetření.

Nekrotizující fasciitida
U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním průběhem.
U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie azacitidinem a má se
urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového
rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom
U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého
jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy
zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek
tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8).
Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba
vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení
injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu
P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a glutathiontransferázou
(GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou
nepravděpodobné (viz bod 5.2).

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí s azacitidinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby účinnou
antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby a po dobu nejméně
měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na
zvířatech a mechanismu účinku se azacitidin nemá používat během těhotenství, zejména během prvního
trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním případě je nutné zvážit přínos léčby oproti
možnému riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se azacitidin/jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu
potenciálních závažných nežádoucích účinků pro kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem
kontraindikováno.

Fertilita
Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití azacitidinu
zdokumentovány nežádoucí reakce na plodnost samců (viz bod 5.3). Před zahájením léčby se má mužům
doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání azacitidinu byla
hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které byly
rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii (8 %) a
anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je neutropenická
sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %), (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní
reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a
intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce (71,4 %)
zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální příhody (60,%) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace injekce (77,1 %, obvykle
stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebném rameni
s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další, méně
často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebném rameni s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %), anémii
(4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,5 %), neutropenii
(2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální
nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %), (obvykle stupně 1-2),
celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1-2) a hematologické
nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které byly
pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v klinických
studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace pneumonie*
(zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
nasofaryngitida
sepse* (zahrnující
bakteriální,
virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
respiračního traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích
a bronchitidu),
infekce močových
cest, celulitida
(flegmóna),
divertikulitida,
orální mykotická
infekce, sinusitida,
faryngitida,
rinitida, herpes
simplex, kožní
infekce

nekrotizující
fasciitida *
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
diferenciační
syndrom*,a

Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anemie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně


Poruchy imunitního
systému

hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace

syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost


Poruchy nervového
systému
závrať, bolest hlavy intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie


Poruchy oka

krvácení do oka,
krvácení do
spojivky


Srdeční poruchy

perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní poruchy

hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom


Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeální
bolest

intersticiální
plicní
onemocnění

Gastrointestinální
poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium
a abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení*
(včetně krvácení
z dutiny ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie


Poruchy jater a
žlučových cest

selhání jater*,
progresivní
hepatální kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, pruritus
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura, alopecie,
kopřivka, erytém,
makulózní vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest
v končetině)
svalové spazmy,
myalgie


Poruchy ledvin a
močových cest

selhání ledvin*,
hematurie, zvýšená
hladina sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém
v místě aplikace
podlitina,
hematom,
indurace, vyrážka,
pruritus, zánět,

nekróza
v místě
aplikace

injekce, bolest
v místě aplikace
injekce, reakce
v místě aplikace
injekce
(nespecifikovaná)
změny barvy kůže,
uzlíky a krvácení
(v místě aplikace),
malátnost, zimnice,
krvácení v místě
katétru
Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti


* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zahrnují
anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně 3 nebo 4. Větší riziko
vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou hematologické
funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním
sledováním kompletního krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu,
profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě
neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly
hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie,
některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou
růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako
například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a
příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí podobných
anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou symptomatickou
léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkající se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce. Žádný z těchto
nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek
azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech s tendencí snižování četnosti
v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus v místě aplikace injekce,
vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například
antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní
reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě aplikace injekce. Po
uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční
celulitidu (flegmóna) a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace
o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu,
průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v případě nauzey
a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení stolice v
případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového
kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastazujícím onemocněním byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod
4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinického hodnocení umožňujícího účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly statisticky významný nárůst srdečních příhod u pacientů s nově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytární leukemii (JMML) (n
= 18), (viz bod 5.1). Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo
alespoň s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie
a gastrointestinální příhody, včetně zácpy a zvracení. U tří subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě,
která vedla k přerušení podávání přípravku (horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).
Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem kvůli
AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1). Všech 7 pacientů se setkalo
s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly
neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT).
U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí k přerušení podávání přípravku (febrilní
neutropenie, neutropenie).
U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím,
který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní dávce
přibližně 290 mg/m2, tj. téměř po 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly průjem,
nauzea a zvracení.
V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz a je-li to nezbytné, podat podpůrnou
léčbu. Na předávkování azacitidinem není známo žádné specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že cytotoxické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících
cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický účinek
azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové syntézy,
inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na
azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA
metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů
zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za
následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk.
Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické
výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené,
randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dospělých
pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle
mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem blastů
(Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v transformaci
(Refractory Anaemia with Excess Blasts in Transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou
myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-britského klasifikačního systému
(FAB). Pacienti s RAEB-T (21-30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO
považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou
léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (conventional
care regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách
spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli
pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do
skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance
status) 0-2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po
dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus),
s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech
randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíců,
se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný efekt byl 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77).
Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených
CCR (p < 0,0001).


Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná BSC,
léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC)
v kontrolním rameni.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu celkové
doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně monozomie
7).
V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno zvýšení
mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců oproti
7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků. Léčba
azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené
azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo
během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR
(statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na
transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině
s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review
Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená zkoušejícím
byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR (p = 0,0001). Celková odpověď
(CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem
a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a
zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG),
které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů.
Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na
léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení
IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p <
0,0001).
Doba (měsíce) od randomizace
Log-hodnota p = 0,HR 0,58 [95 % CI: 0,43-0,77]
Úmrtí: AZA = 82, CCR = měsíce
měsíce
Počet s rizikem
Míra přežití

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v kombinované
skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve skupině
s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-AML-(pro schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené
studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově diagnostikovaná
AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO, kteří nebyli
vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se skládaly ze samostatné
BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158), nebo standardní intenzivní
chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými
lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny
s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby
pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko cytogenetických abnormalit.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28), u pacientů se
samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých dávkách byl
medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní chemoterapii byl medián
cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo 2 konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na počátku
studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se změnami
spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako AML
s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,8 měsíce, se
stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný efekt byl 0,85 (95% CI
= 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 34,3 %
u pacientů léčených CCR.




Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin léčených
azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených azacitidinem delší ve
srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné
ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa, výkonnostní stav
ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké), geografický region,
klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií), počet leukocytů na
počátku studie (≤ 5 × 109/l a > 5 × 109/l), počet blastů v kostní dřeni na počátku studie (≤ 50 % a > 50 %) a
MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika
předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické významnosti,
včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií,
pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou
krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byl 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 % v kombinované
skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce
(95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos
přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku
studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt nepodstoupil
žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě následujících dnů období
hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se
38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů,
Doba (měsíce) od randomizace
Pravděpodobnost přežití

Počet s rizikem
CCR
Azacitidin
Nestratifikovaný log-rank = 0,0829, stratifikovaný log-rank p = 0,Medián přežití: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6)
Příhody n (%): azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Cenzorováno n (%): azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)
Nestratifikovaný HR = 0,84 [95%CI: 0,69–1,02 ], stratifikovaný
HR = 0,85 [95%CI: 0,69–1,03]
Léčba Azacitidin CCR Cenzorováno
v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby
trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině
CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se
40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů,
v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR
19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci
dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění
(European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC
QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace studie. Přestože je analýza
omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby azacitidinem nepozorují významné zhoršení
kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u
pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem
klinické studie bylo vyhodnotit účinek azacitidinu na výskyt odpovědi v cyklu 3, dni 28.
Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně
podávaným azacitidinem v dávce 75 mg/m² denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a
maximálně 6 cyklů. Zařazení do studijního ramene s MDS bylo ukončeno po 10 pacientech s MDS z důvodu
nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.
Do ramene s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické
mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly
terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická
odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených
azacitidinem mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou odpověď trombocytů (počet > 100 × 109/l)
a 7 (43,8 %) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.
Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této
klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.
Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí
a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1. Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku
[rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně podaným azacitidinem 100 mg/m2 denně ve
dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly. Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální
reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3), nebo
molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90% [95% interval
spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.
Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.
Informace o bezpečnosti viz bod 4.8.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní biologická
dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním (jednorázové dávky mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC).
Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu byly
přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla 147 ± l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu
P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani glutathiontransferázou
(GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí
z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s kultivovanými
lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM (tj. až asi 30násobně vyšší než
klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích
hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin
v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů
azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t1/2) 41 ± 8 minut po subkutánním
podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní nedochází k žádné
kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování močí. Po intravenózním
a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve
stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti azacitidinu
nebyly formálně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku
(rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9-15) roku a 2,1 (0,2-6,9) roku u pacientů s JMML.
Po intravenózním podání dávky 75 mg/m2 azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak
v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická průměrná hodnota Cmax byla 1 797,5 a 1 066,ng/ml, a geometrická průměrná hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u pacientů s
MDS a JMML. Geometrická průměrná hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla 103,9 a u
subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší u subjektů s
MDS; nicméně střední až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax.
Geometrická průměrná hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická průměrná hodnota clearance byla
u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.
Farmakokinetické údaje ze studie AZA-JMML-001 byly spojeny a porovnány s farmakokinetickými
údaji od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/m2 azacitidinu
ve studii AZA-2002-BA-002. Průměrná hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla mezi
dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml
a 1025 ng-h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí) podobná.
Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů,
kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1).
Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2-12) let.
Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1 557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a 87,8 %).
Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala
s geometrickým průměrem t1/2 = 0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.
Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CRbyla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž
srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po jednorázovém
ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky 75 mg/m2 byly
průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce
ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly pozorovány u pacientů
s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy
dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou
vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfismu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl formálně zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných
systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin
indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně po dobu
52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů, byl pozorován zvýšený
výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie tumorogenity u potkanů
odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost intrauterinního embryonálního úmrtí (zvýšená
resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. Byly zjištěny vývojové
abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra.
U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při podání v období před implantací, avšak
v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze
u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalokéla), anomálie končetin (mikromelie, pes
equinovarus, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschiza, edém, abnormality
žeber).

Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení fertility a
ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila
snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu
abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.4).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem:
roky.

Po rekonstituci:
Jestliže je přípravek Azacitidin Zentiva rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla prokázána
chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě °C na 60 minut a při teplotě 2-8 °C na 8 hodin.

Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2-°C) vodou pro injekci. Jestliže se přípravek Azacitidin Zentiva rekonstituoval chlazenou (2-8 °C) vodou pro
injekci, byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého
přípravku při teplotě 2-8 °C na 22 hodin.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchování přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá
být delší než 8 hodin při teplotě 2-8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou pro injekci, nebo 22 hodin po
rekonstituci chlazenou (2-8 °C) vodou pro injekci.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaná suspenze
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s tmavě šedou chlorbutylovou pryžovou zátkou a 20 mm
hliníkovým odtrhovacím krytem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Doporučení pro bezpečné zacházení
Azacitidin je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při manipulaci
a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Musí být aplikovány postupy ke správné manipulaci a
likvidaci protinádorových léčivých přípravků.

Jestliže se rekonstituovaný přípravek Azacitidin Zentiva dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené
místo pečlivě omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, opláchněte je pečlivě vodou.

Postup rekonstituce
Přípravek Azacitidin Zentiva je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti
rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2-8 °C) vodou pro injekci.
Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky:
Injekční lahvičku (lahvičky) přípravku Azacitidin Zentiva, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro
injekci, nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampony, 5ml injekční stříkačku (stříkačky)
s jehlou (jehlami).
2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vsuňte jehlu se stříkačkou obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční
lahvičky s přípravkem Azacitidin Zentiva a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná
kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml).
Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze
obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte,
mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy
v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nesmí používat
pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vsuňte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou kapaliny.
Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu dávku. Ujistěte
se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky
a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se
před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro
přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka
rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem
k retenci v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi
z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má stříkačka
naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut, aby dosáhla teploty přibližně 20-ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.
Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud
suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla (BSA) se vypočte následujícím způsobem:
Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) × BSA (m2)

Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě průměrné
hodnoty BSA 1,8 m2.

Dávka mg/m2
(% doporučené
počáteční dávky)
Celková dávka
vycházející z BSA
1,8 m2
Potřebný počet
injekčních lahviček
Celkové potřebné
množství
rekonstituované
suspenze
75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 injekční lahvičky 5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 injekční lahvička 2,7 ml
25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 injekční lahvička 1,8 ml

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Zentiva se podává subkutánní injekcí (jehlu vsunout pod úhlem 90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha.
Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.
Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a
nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/239/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU


23. 11.