1/21
sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azacitidin Sandoz 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg azacitidinu.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi.

Bílý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidin Sandoz je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí pro
transplantaci hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation,
HSCT), s:
− myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika
podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring
System, IPSS)
− chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez
myeloproliferativního onemocnění
− akutní myeloidní leukemií (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích,
podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO)
− AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Azacitidin Sandoz má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání
chemoterapeutických látek. Pacienti mají být premedikováni antiemetiky kvůli nauzee a zvracení.

Dávkování
Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí
hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní
injekcí po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní
léčebný cyklus).

Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba má trvat tak dlouho, dokud je
přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.
2/21

Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4).
Může být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek Azacitidin Sandoz se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli
rozdílům v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin
liší od doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili
název léčivého přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit
hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před
zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým
léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity
Hematologická toxicita je definována jako nejnižší krevní obraz dosažený za daný cyklus (nadir),
jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 x 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil
Count, ANC) ≤ 1 x 109/l.

Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které
(kterých) byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi
hodnotou nadir a výchozím počtem plus hodnota nadir (tj. krevní obraz při úpravě ≥ hodnota nadir
+ (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])).

Pacienti bez snížených výchozích hodnot krevního obrazu (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 x 109/l a ANC ≥
1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 x 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Sandoz pozorována hematologická toxicita, má být
následující cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je
úprava dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů,
musí být dávka snížena podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na
dobu 28 dnů.

Hodnota nadir v cyklu % dávky v dalším cyklu, jestliže
úprava* nebyla dosažena do 14 dnů ANC (x 109/l) Trombocyty (x 109/l)
≤ 1,0 ≤ 50,0 50 %
> 1,0 > 50,0 100 %
*Úprava počtu = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Pacienti se sníženými výchozími hodnotami krevního obrazu (tj. počet leukocytů < 3,0 x 109/l nebo
ANC < 1,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 x 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Sandoz snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo
trombocytů oproti původnímu počtu před léčbou ≤ 50 % nebo větší než 50 %, ale se zlepšením
v diferenciaci některé buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu
počtu před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus
léčby přípravkem Azacitidin Sandoz odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC.
Jestliže je úprava dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena
do 14 dnů, má být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50 %, není
třeba upravit dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba odložit léčbu a snížit dávku
podle následující tabulky:

3/21
Celularita kostní dřeně % dávky v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů
Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů
15-50 % 100 % 50 %
< 15 % 100 % 33 %
*Úprava počtu = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je
vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2).
Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je
třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového
kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na hodnoty ≥ 2krát vyšší, než
jsou výchozí hodnoty a nad horní hranici normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus
odložen až do doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném
cyklu se má snížit o 50 % (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s
těžkou poruchou jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů
s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční
dávky. Následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních
hodnotách. Přípravek Azacitidin Sandoz je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními
nádory jater (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost azacitidinu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Sandoz se podává subkutánní injekcí do horní části paže, do
stehna nebo do břicha. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně
2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo
zatvrdlého místa.

Suspenze se po rekonstituci nesmí filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před
jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4).

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
4/21

Hematologická toxicita
Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během
prvních 2 cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování
odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky
pro první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v
závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být
upozorněni, aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si
všímali jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

Porucha funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží z důvodu metastazujícího onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno
progresivní hepatální kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu
< 30 g/l. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod
4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
přípravky byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po
selhání ledvin a úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML), léčených
azacitidinem a etoposidem, se navíc vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny
sérového bikarbonátu na < 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalemií (sérový draslík <
mmol/l). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l)
nebo ke zvýšení hladiny sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání
odložit (viz bod 4.2).

Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu
lékaři.

Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků u
pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné u
pacientů s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho
metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami (viz bod 4.2).

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit
hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před
zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým
léčebným cyklem, viz také bod 4.8.

Onemocnění srdce a plic
Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního
onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL a AZA-AML-001) vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost
azacitidinu. Nedávné údaje z klinického hodnocení u pacientů se známou anamnézou
kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních
příhod v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho důvodu je doporučeno při předepisování
azacitidinu těmto pacientům postupovat s obezřetností. Před léčbou a v průběhu léčby je třeba
zvážit kardiopulmonální vyšetření.

Nekrotizující fasciitida
U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním
průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má terapie azacitidinem
5/21
ukončit a má se urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu
nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom
U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také
známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a
klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní
edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a
poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících
diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování
hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a
pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a
glutathiontransferázou (GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto
považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou
nepravděpodobné (viz bod 5.2).

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí s azacitidinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby
účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby
a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci..

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na
základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku se azacitidin nemá používat během
těhotenství, zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém
individuálním případě je nutné zvážit přínosy léčby oproti možnému riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z
důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě je kojení během léčby
azacitidinem kontraindikováno.

Fertilita
Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití
azacitidinu zdokumentovány nežádoucí reakce na plodnost samců (viz bod 5.3). Před zahájením
léčby se má mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

6/21
Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při používání
azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů
opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu
se objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001),
které byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní
neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují
infekce, jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky),
trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální
krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %), zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4),
gastrointestinální případy (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v
místě aplikace injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v ramenu
s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další,
méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v ramenu s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %),
anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,%), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly
gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %),
(obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %;
obvykle stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a
neutropenii (30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané
v hlavních klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle
nejvyšší frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem
(v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
7/21
Infekce a
infestace
pneumonie*
(zahrnující
bakteriální,
virovou a
mykotickou),
nasofaryngitida
sepse*
(zahrnující
bakteriální,
virovou a
mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
dýchacího traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích a
bronchitidu),
infekce
močových cest,
celulitida
(flegmóna),
diverkulitida,
orální mykotická
infekce,
sinusitida,
faryngitida,
rinitida, herpes
simplex, kožní
infekce
nekrotizující
fasciitida*
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitiv
ní reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest
hlavy
intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivek

Srdeční poruchy perikardiální
výpotek
perikarditida
8/21
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeáln
í bolest
intersticiál
ní plicní
onemocněn
í

Gastrointestináln
í poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium
a abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení*
(včetně krvácení
v dutině ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater a
žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální
kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, svědění
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura,
alopecie,
kopřivka,
erytém,
makulózní
vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest v končetině)
svalové spazmy,
myalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

9/21
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém v
místě vpichu
injekce, bolest v
místě vpichu
injekce, reakce v
místě vpichu
injekce
(nespecifikovaná)
podlitina,
hematom,
indurace,
vyrážka, pruritus,
zánět, změny
barvy kůže,
uzlíky a krvácení
(v místě vpichu),
malátnost,
zimnice,
krvácení v místě
katetru
nekróza
v místě
vpichu

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem
zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně nebo 4. Větší riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u
pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických
nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu a podle
potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo
podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie, a transfuzemi v
případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených
azacitidinem byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse zahrnující
neutropenickou sepsi, a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny
pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě
neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí
účinky, jako je gastrointestinální a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a
příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit
příslušnou symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkajících se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce.
Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem,
nebo ke snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech
léčby s tendencí snižování četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je
vyrážka/zánět/svědění v místě vpichu injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat
10/21
doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a
nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od
infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na
trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu
(flegmóna), a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o
klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky
v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo
přípravky na změkčení stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně
v průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu
a úmrtí (viz bod 4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinického hodnocení umožňujícího účast pacientů se známou anamnézou
kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let
(se 14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než let) léčeno azacitidinem pro MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytickou leukemii (JMML)
(n = 18), (viz bod 5.1).

Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7%) se setkalo alespoň s účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní
neutropenie a gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří (3) subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva
(horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).

Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno
azacitidinem pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).

Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem
a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě
vedoucí k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie).

U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzsitentní
11/21
s tím, který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní
dávce přibližně 290 mg/m2, téměř 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly
průjem, nauzea a zvracení.

V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz, a je-li nezbytné, podat
podpůrnou léčbu. Na předávkování azacitidinem není známo žádné specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že cytostatické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci
DNA. Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice
DNA, RNA a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k
poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace
azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci
DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního
buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci
genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk. Relativní význam
hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl
stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL CL 001) u dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2.
stupně a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS),
refrakterní anémií s nadbytkem blastů (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní
anémií s nadbytkem blastů v transformaci (Refractory Anaemia with Excess Blasts in
Transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML)
podle francouzsko-americko-britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21-% blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní
myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (Best
Supportive Care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (Conventional
Care Regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem
v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n =
25). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR.
12/21
Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou
léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0-2. Pacienti se sekundárním
MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové
přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých
následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů
(rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů
(intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem
spojena s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR,
rozdíl byl 9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný
efekt byl 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených
azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001).

Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti
(confidence interval); HR = poměr rizik (hazard ratio)

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR
(samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční
chemoterapie spolu s BSC) v kontrolním ramenu.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou,
včetně monozomie 7).

V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let)
pozorováno zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,měsíců oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou
13/21
log-rank p-hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících
příznaků. Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů.
Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání
s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl
33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent
Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR])
stanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR
(p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC,
byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR
(p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérií
mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu
buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl
prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu
azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení
IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině
CCR (p < 0,0001).

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné v skupině s azacitidinem a v
kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015)
vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo starší s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech ITT pacientů ve studii AZA-AML-001 (pro
schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a starších, u kterých byla
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle
klasifikace WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány
s CCR. CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu
s BSC (n = 158) nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s
BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin
CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou
léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav
ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí až 28), u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí 1 až 20), u pacientů
s cytarabinem v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí 1 až 25) a u pacientů podstupujících
standardní intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí 1 až 3, indukční cyklus spolu s nebo 2 konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR
srovnatelné. Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 %
14/21
byli muži. Na počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 %
jako AML se změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s
terapií a 2,9 % jako AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem
spojena s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl
byl 3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro
léčebný efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů
léčených azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.

Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické
faktory definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou
cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu
s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa,
výkonnostní stav ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké),
geografický region, klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s
myelodysplazií), počet leukocytů na počátku studie (≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l), počet blastů v kostní
dřeni na počátku studie (≤ 50 % a > 50 %) a MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu
k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách
dosáhl poměr rizik celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým
cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve
věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní
úpravou krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byla 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 %
Pravděpodobnos
t přežití

15/21
v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián
doby remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI =
9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos k přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné
odpovědi u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení periferního krevního obrazu a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na
počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů ani trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po
sobě následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na
infuzi erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
erytrocytů, se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na
transfuzi erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných
skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v
průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině
s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na
transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných
skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se
v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve
skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za
pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu
onkologických onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core
Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na
podskupině celé populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že
pacienti v průběhu léčby azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u
pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem
klinické studie bylo vyhodnotit účinek azacitidinu pro míru odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně
podávaným azacitidinem 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně cykly a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu
nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS
somatické mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct
pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů
s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů,
byla u 9 (50%) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů
s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených azacitidinem, mělo 7 pacientů (43,8%)
16/21
trvalou odpověď krevních destiček (počet > 100 x 109/l) a 7 (43.8%) pacientů potřebovalo
transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této
klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a
mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % mužů) bylo léčeno
intravenózně podaným azacitidinem 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po
maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a pacient měl klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90% [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0])
léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.

Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní
biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním
(jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC).

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání
azacitidinu byly přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla
147 ± 47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani
glutathiontransferázou (GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U Sfrakcí z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že
metabolismus azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie
azacitidinu s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM
(tj. až asi 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2,
2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z
tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných
plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace
17/21
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t½) 41 ± 8 minut po
subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je
vylučování močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85 %, resp. 50 %
podané radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti
azacitidinu nebyly formálně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku
(rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak
v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax byla 1797,5 a
1066,3 ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u
pacientů s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS
byla 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu
byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla
zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax.

Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla
u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/m2 azacitidinu ve
studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi
dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus ng/ml a 1025 ng-h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických
pacientů, kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz
bod 5.1). Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den
rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a
87,8 %). Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin,
která klesala s geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a
distribuční objem byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po
CR1 byla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a
rovněž srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání
dávky 75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, resp. 41-66 %, ve srovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí
expozic, jaké byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat
pacientům s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů
18/21
sledována toxicita, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně
zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných
systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů.
Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání
3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu týdnů byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plicích, mléčné žláze a
kůži. Studie tumorigenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost intrauterinní embryonální úmrti (zvýšená
resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. Byly zjištěny
vývojové abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením
tvrdého patra. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při podání v období před
implantací, avšak v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální
abnormality během organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalocele),
anomálie končetin (mikromelie, pes equinovarus, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie,
mikrognatie, gastroschiza, edém, abnormality žeber).

Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení
fertility a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců
potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu
březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod
4.6).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421).

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po rekonstituci:
Pokud je přípravek Azacitidin Sandoz rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, je prokázaná
chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při
teplotě 25 °C na dobu 60 minut a při teplotě 2-8 °C na dobu 24 hodin při uchovávání v injekční
lahvičce nebo v injekční stříkačce.

Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí
chlazenou (2-8 °C) vodou pro injekci. Jestliže se pro rekonstituci přípravku Azacitidin Sandoz
19/21
použije chlazená (2-8 °C) voda pro injekci, je prokázaná chemická a fyzikální stabilita po otevření
před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2-8 °C na dobu 36 hodin při
uchovávání v injekční lahvičce a při teplotě 2-8 °C na dobu 30 hodin při uchovávání v injekční
stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaná suspenze
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým
uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem obsahující 100 mg azacitidinu. Injekční lahvička je
vložena do papírové krabičky.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení
Přípravek Azacitidin Sandoz je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických
látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být
dodržovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě
omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, opláchněte je pečlivě vodou.

Postup rekonstituce
Přípravek Azacitidin Sandoz je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti
rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2-8 °C) vodou
pro injekci.
Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky:
Injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci,
nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s
jehlou (jehlami).
2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky a ujistěte se, že ve stříkačce není žádný
vzduch.
3. Vsuňte jehlu se stříkačkou obsahující 4 ml vody pro injekci přes pryžový uzávěr injekční
lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Po vyjmutí stříkačky a jehly je třeba injekční lahvičku rázně protřepat, až se utvoří
rovnoměrná kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu
(100 mg/4 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin.
Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci
suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že
filtry jsou obsaženy v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto
20/21
systémy nesmí používat pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vsuňte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru a zkontrolujte, že špička jehly je pod hladinou
kapaliny. Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu
dávku a ujistěte se, že ve stříkačce není žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z
injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly
se před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě
aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro
přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka
rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k
retenci v injekční lahvičce a jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční
lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má
stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat vytemperovat po dobu až 30 minut,
aby dosáhla teplotu přibližně 20-25 ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut,
suspenze se musí náležitě zlikvidovat a je třeba připravit novou. Při resuspendaci otáčejte
rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze
obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím
způsobem:

Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) x BSA (m2)

Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m2.

Dávka mg/m(% doporučené
počáteční dávky)
Celková dávka
vycházející z BSA
1,8 mPotřebný počet
injekčních lahviček
Celkové potřebné
množství
rekonstituované
suspenze
75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 injekční lahvičky 5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 injekční lahvička 2,7 ml
25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 injekční lahvička 1,8 ml

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Sandoz se podává subkutánní injekcí (jehlu vsunout pod
úhlem 45-90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha.

Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


21/21
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/556/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 2.