Aybintio

Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podáván v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic. • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáváním bevacizumabu v kombinaci
s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni v klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh. Bližší informace o těchto nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab
může tyto nežádoucí účinky zhoršit, je-li podáván v kombinaci s chemoterapeutickými látkami. To
například zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo
oxaliplatinou, poruchy nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s
erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Absces b,d
Celulitida
Infekce
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitida a

Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie b
Trombocytopenie
Anemie
Lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce
na infuzi a,b,d
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolism
u a výživy
Anorexie
Hypomagnezémie
Hyponatrémie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie b
Dysartrie
Bolest hlavy
Dysgeuzie
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,d
Hypertenzní
encefalo-
patie a


Poruchy oka Porucha oka
Zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selhávání b,d
Supraventrikulár-
ní tachykardie

Cévní
poruchy
Hypertenze b,d
Trombo-
embolismus
Tromboembolie
Krvácení b,d
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
Aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
Dyspnoe
Rinitida
Epistaxe
Kašel

Plicní
krvácení/
Hemoptýza b,d
Plicní embolie
Hypoxie
Dysfonie a
Plicní
hypertenze a
Perforace
nosní
přepážky a
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Gastro-
intestinální
poruchy
Rektální
krvácení
Stomatitida
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforace b,d
Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštěled,e
Gastrointestinální
poruchy
Proktalgie

Gastrointesti-
nální
vřed a
Poruchy
jater a
žlučových
cest
Perforace
žlučníku a,b
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Komplikace s
hojením ran b,d
Exfoliativní
dermatitida
Suchost kůže
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Bolest kloubů
Bolest svalů

Píštěl b,d
Svalová slabost
Bolest zad

Osteonekróza
čelisti a,b
Non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Proteinurie b,d
Poruchy
reprodukční
ho systému
a prsu
Ovariální selhání
b,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
familiární a
genetické
vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Astenie
Ú nava
Pyrexie
Bolest
Zánět sliznic
Letargie


Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti

Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla hlášena
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Ú daje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Celulitida
Absces a,b
Infekce
Infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitida c
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie a
Trombocytopenie
Anémie
Lymfopenie


Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce na infuzi
a,b,c
Anafylaktic
ký šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace
Hyponatrémie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,c
Hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selhávání a,b
Supra-
ventrikulární
tachykardie

Cévní
poruchy
Hypertenze a,b Trombo-
embolismus
Krvácení a,b
Trombo-
embolismus
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatie
b,c,
Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/
Hemoptýza a,b
Plicní
embolie
Epistaxe
Dyspnoe
Hypoxie
Plicní
hypertenze c,
Perforace nosní
přepážky c
Gastrointestin
ální poruchy
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha

Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštělec,d
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Proktalgie
Gastrointestinální
perforace a,b
Gastrointestinální
vřed c
Rektální krvácení
Poruchy jater
a žlučových
cest
Perforace
žlučníku b,c
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace s
hojením ran a,b
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Píštěle a,b
Myalgie
Bolest kloubů
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelisti b,c
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Proteinurie a,b
Poruchy
reprodukčního
systému a
prsu
Pánevní bolest Ovariální selhání
a,b
Vrozené,
familiární a
genetické
vady
Fetální
abnormalitya,c
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Ú nava
Bolest
Letargie
Zánět sliznic

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii tranzitovní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic, až u 1,3 % pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, po perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním zakončením. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený
buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů
s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, všechny tyto pacientky měly předchozí radioterapii pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radioterapie rekurence v oblasti předchozí radioterapie samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně případů vedoucích k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku genitální u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a u 1,4 % pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebylo v klinických studiích pozorováno
zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří podstoupili větší
chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem. Pokud byl pacient
léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence pooperačního krvácení nebo
komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
s hojením ran stupně 3-5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
karcinomu plic s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, základním onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie až
po nefrotický syndrom, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně
1stupně 4 bevacizumabem se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález
dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie,
léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před
léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná
korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti
s nemalobuněčným karcinomem plic s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným
typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni,
pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s vyloučením predominantní dlaždicové histologie
byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus chemoterapií
ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3-5 byly
pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při
samotné chemoterapii objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.

U pacientů s kolorektálním karcinomem bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně krvácení
z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a
v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému u pacientů s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V exploratorní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientů
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených
bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení
v ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cévních
mozkových příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání
s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cévní mozkové příhody ischemických atakchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří nebyli
kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u
11 %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku 15,6 % pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až
7,0 % pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být vystaveni vyššímu riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího v.3s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny
souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v
příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u
metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s
antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního
selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem antracyklinem + placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií bevacizumabu byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním
selháváním stupně II-IV dle NYHA nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracyklinům a/nebo radioterapie levé hrudní stěny mohou být možnými
rizikovými faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Zkušenosti po uvedení přípravku na trhV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Ovariální selhání/fertilita Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů ovariálního selhání, které bylo definováno jako amenorea trvající měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy ovariálního selhání byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky
S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru od výchozí hladinyzvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin
u pacientů léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl věk pacienta > 65 let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje
arteriální tromboembolie včetně cévních mozkových příhod, tranzitorních ischemických atak a
infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě bevacizumabem u
pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4.8 odstavec Tromboemboliepacientek s rekurentním karcinomem vaječníků rezistentním k platině byly také hlášeny alopecie,
zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně
o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku  65let léčených bevacizumabem, ve srovnání
s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání
a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Bevacizumab není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že
u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy non-mandibulární
osteonekrózy.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, rigor a nauzea/zvracení 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuziAnafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertenzní encefalopatie Hypertenze v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie bod 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.8
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí intravenózním bisfosfonátům
a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo
invazivní stomatologické zákroky U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny
případy non-mandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.