Atixarso

Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor je též
substrátem pro glykoprotein-P (P-gp) a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat expozici k substrátům
pro P-gp.

Vliv léčivých a jiných přípravků na tikagrelor

Inhibitory CYP3A- Silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání tikagreloru a ketokonazolu zvyšovalo Cmax a AUC
až 2,4krát, resp. 7,3krát. Hodnoty Cmax a AUC aktivního metabolitu byly sníženy o 89 %, resp.
56 %. Jiné účinné inhibitory CYP3A4 (klarithromycin, nefazodon, ritonavir a atazanavir) budou
mít pravděpodobně stejný vliv, a proto je souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 s
tikagrelorem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
- Středně silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání diltiazemu a tikagreloru zvyšovalo
hodnoty Cmax o 69 % a AUC až 2,7krát u tikagreloru a snižovalo hodnotu Cmax o 38 % a neměnilo
AUC aktivního metabolitu. Nebyl prokázán vliv tikagreloru na plazmatické koncentrace
diltiazemu. Lze očekávat, že jiné středně účinné inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir,
aprepitant, erythromycin a flukonazol) mohou mít podobný efekt a mohou být podávány
souběžně s tikagrelorem.
- Při denní konzumaci velkého množství grapefruitové šťávy (3 x 200 ml) bylo pozorováno
2násobné zvýšení expozice tikagreloru. Předpokládá se, že u většiny pacientů není takto velké
zvýšení expozice klinicky relevantní.

Induktory CYP3A
Souběžné podávání rifampicinu a tikagreloru snižovalo hodnoty Cmax a AUC tikagreloru o 73 %, resp.
86 %. Hodnota Cmax aktivního metabolitu zůstala nezměněna a hodnota AUC se snížila o 46 %. U jiných
induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital) lze očekávat snížení expozice
tikagreloru. Souběžné podávání tikagreloru a účinných induktorů CYP3A4 může snižovat expozici a
účinnost tikagreloru, a proto se jejich souběžné podávání s tikagrelorem nedoporučuje.

Cyklosporin (inhibitor P-gp a CYP3A4)
Souběžné podávání cyklosporinu (600 mg) a tikagreloru zvyšovalo Cmax a AUC tikagreloru 2,3násobně,
resp. 2,8násobně. V přítomnosti cyklosporinu byla AUC aktivního metabolitu zvýšena o 32 % a Cmax
snížena o 15 %.

Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání tikagreloru s dalšími aktivními látkami, které jsou také
silnými inhibitory P-gp a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil, chinidin), které také
mohou zvyšovat expozici tikagreloru. Pokud nelze souběžné podávání vyloučit, je třeba opatrnosti.

Další
Klinicko farmakologické interakční studie prokázaly, že souběžné podávání tikagreloru s heparinem,
enoxaparinem a kyselinou acetylsalicylovou nebo desmopresinem nemá vliv na farmakokinetiku
tikagreloru nebo jeho aktivního metabolitu nebo na ADP indukovanou agregaci trombocytů ve srovnání

se samotným tikagrelorem. Pokud je to klinicky indikováno, je třeba podávat léčivé přípravky, které
ovlivňují hemostázu, v kombinaci s tikagrelorem opatrně.

U pacientů s ACS léčených morfinem (35% snížení expozice tikagreloru) byla pozorována zpožděná a
snížená expozice perorálním inhibitorům P2Y12, včetně tikagreloru a aktivního metabolitu tikagreloru.
Tato interakce může souviset se sníženou gastrointestinální motilitou a vztahuje se i na jiné opioidy.
Klinický význam není znám, údaje však naznačují možnost snížení účinnosti tikagreloru u pacientů
souběžně léčených tikagrelorem a morfinem. U pacientů s ACS, kteří nemohou ukončit léčbu morfinem,
a je žádoucí rychlá inhibice P2Y12, lze zvážit použití parenterálně podávaného inhibitoru P2Y12.

Vliv tikagreloru na jiné léčivé přípravky

Léčivé přípravky metabolizované CYP3A- Simvastatin – souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu
o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinu o 64 %, resp. 52 %
s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu
v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být
zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické
koncentrace tikagreloru. Tikagrelor může mít podobný vliv na lovastatin. Nedoporučuje se
souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.
- Atorvastatin – souběžné podávání atorvastatinu a tikagreloru zvýšilo hodnoty Cmax a AUC
kyseliny atorvastatinu o 23 %, resp. 36 %. Podobný vzestup Cmax a AUC byl pozorován u všech
kyselých metabolitů atorvastatinu. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.
- Nelze vyloučit podobný vliv na jiné statiny metabolizované CYP3A4. Pacienti zařazení do studie
PLATO dostávali tikagrelor a různé jiné statiny bez problémů spojených s bezpečností, přičemž
tyto přípravky užívalo celkem 93 % pacientů zařazených do studie PLATO.

Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání tikagreloru a substrátů pro CYP3As úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje, neboť
tikagrelor může zvyšovat expozici těmto léčivým přípravkům.

Substráty P-gp (včetně digoxinu a cyklosporinu)
Souběžné podávání tikagreloru zvyšuje Cmax a AUC digoxinu o 75 %, resp. o 28 %. Průměrné hodnoty
koncentrací digoxinu byly při souběžném podávání tikagreloru zvýšeny o přibližně 30 % s jednotlivými
až 2násobnými maximy. Hodnoty Cmax a AUC tikagreloru a aktivního metabolitu se v přítomnosti
digoxinu nemění. Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivé klinické a/nebo laboratorní monitorování,
pokud se souběžně s tikagrelorem podávají léčiva s úzkým terapeutickým indexem a metabolismem
závislým na P-gp, jako je např. digoxin.

Nebyl zjištěn vliv tikagreloru na sérové hladiny cyklosporinu. Vliv tikagreloru na jiné substráty P-gp
nebyl studován.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2CSouběžné podávání tikagreloru a tolbutamidu nemělo za následek změnu plazmatických koncentrací
obou léčivých přípravků, což předpokládá, že tikagrelor není inhibitorem CYP2C9 a je
nepravděpodobné, že by tikagrelor ovlivňoval metabolismus léčivých přípravků jako je warfarin a
tolbutamid zprostředkovaný CYP2C9.

Rosuvastatin
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Perorální antikoncepce
Souběžné podávání tikagreloru a levonorgestrelu a ethinylestradiolu zvyšovalo expozici
ethinylestradiolu o asi 20 %, ale neměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu. Nepředpokládá se klinicky

významný vliv na účinnost perorální antikoncepce, pokud je levonorgestrel a ethinylestradiol podáván
souběžně s tikagrelorem.

Léčivé přípravky vyvolávající bradykardii
Při podávání tikagreloru souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se doporučuje
opatrnost, vzhledem k pozorovaným a obvykle asymptomatickým komorovým pauzám a bradykardii
(viz bod 4.4). Ve studii PLATO však při souběžném podávání jednoho nebo více léčivých přípravků
vyvolávajících bradykardii (tj. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem a
verapamil a 4 % digoxin) nebyly pozorovány klinicky významné nežádoucí účinky.

Jiná souběžná léčba
V klinických studiích byl tikagrelor podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny,
betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory receptoru pro
angiotensin podle potřeby k dlouhodobé léčbě doprovodných onemocnění a krátkodobě také heparin,
nízkomolekulární heparin a intravenózní inhibitory GpIIb/IIIa (viz bod 5.1). Neprokázalo se, že by
docházelo ke klinicky významným nežádoucím interakcím s těmito léčivými přípravky.

Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu nebo desmopresinu nemá vliv na parciální
aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo výsledky stanovení
faktoru Xa. Vzhledem k potenciálu farmakodynamické interakce je však třeba opatrnosti při souběžném
podávání tikagreloru a léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu.

Vzhledem k hlášení kožního krvácení při podávání SSRIs (tj. paroxetin, sertralin a citalopram) se
doporučuje opatrnost při souběžném podávání SSRIs a tikagreloru, neboť může dojít ke zvýšení rizika
krvácení.