Sp.zn.suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aripiprazole Accord Healthcare 10 mg tablety
Aripiprazole Accord Healthcare 15 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 55,8 mg v 1 tabletě

Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 15 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 83,7 mg v 1 tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta 10 mg
Tableta ve tvaru tobolky, bikonvexní, bílá, o rozměrech 8 mm x 5 mm, s vyraženým "10" na jedné
straně a "ZL" na druhé straně.

Tableta 15 mg
Kulatá, bikonvexní, bílá tableta o průměru 7 mm, s vyraženým "15" na jedné straně a "ZL" na druhé
straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Aripiprazole Accord Healthcare je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a
dospívajících ve věku 15 let a starších.

Přípravek Aripiprazole Accord Healthcare je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických
epizod u bipolární poruchy I a k prevenci nových manických epizod u dospělých, u kterých se již
převážně manické epizody vyskytly a jejichž léčba aripiprazolem byla účinná (viz bod 5.1).

Přípravek Aripiprazole Accord Healthcare je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických
epizod u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších, tato léčba může trvat až týdnů. (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí:
Schizofrenie: doporučená počáteční dávka přípravku Aripiprazole Accord Healthcare je 10 nebo mg/den s udržovací dávkou 15 mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na
jídlo.

Přípravek Aripiprazole Accord Healthcare je účinný v rozmezí 10-30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek

vyšších než denní dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být prospěšné
vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolární poruchy I: doporučená počáteční dávka přípravku Aripiprazole Accord
Healthcare je 15 mg podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii nebo
kombinované léčbě (viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky.
Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod u
pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo v kombinované léčbě, léčba pokračuje ve
stejné dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na základě klinického stavu.

Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku Aripiprazole
Accord Healthcare je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba by měla
být zahájena 2 mg po 2 dny (použití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku ), titrovaná na 5 mg po
další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je to vhodné, další zvyšování dávek
má být podáváno v 5 mg přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní dávka 30 mg (viz bod
5.1).

Přípravek Aripiprazole Accord Healthcare je účinný v dávkovacím rozpětí 10 až 30 mg/den. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít
z vyšší dávky prospěch.

Užívání přípravku Aripiprazole Accord Healthcare se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií
mladších 15 let, protože údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka
aripiprazolu je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být být
zahájena 2 mg po 2 dny (použití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku), titrovaná na 5 mg po další
dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky.

Délka léčby nutná ke kontrole příznaků má být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena s
podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS,
somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg/den mají tedy
být užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického monitorování (viz body 4.4, 4.8 a
5.1).

U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem. Proto se
nedoporučuje používat přípravek Aripiprazole Accord Healthcare u pacientů mladších než 13 let (viz
body 4.8 a 5.1).

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a
dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v
bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících
ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Doporučení
pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná.
Dávkování u těchto pacientů má být stanoveno opatrně. Avšak maximální denní dávka 30 mg má být

u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí užívána s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie nebo manických epizod u bipolární poruchy I
u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace, má
být, pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).

Pohlaví
Není nutná úprava dávkování u pacientek žen ve srovnání s pacienty muži (viz bod 5.2).

Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolizmu aripiprazolu, není u kuřáků nutná úprava dávkování (viz bod 4.5).

Úprava dávkování z důvodu interakcí:
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být
dávka aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 or CYP2D6 vysadí,
dávka aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5). V případě současného podávání aripiprazolu a silných
induktorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie
vyřazen, dávka aripiprazolu má být snížena na doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání

Tablety přípravku Aripiprazole Accord Healthcare jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety
dispergovatelné v ústech nebo perorální roztok mohou být alternativa k tabletám přípravku
Aripiprazole Accord Healthcare pro pacienty, kteří mají potíže s polykáním tablet přípravku
Aripiprazole Accord Healthcare (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech
až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.

Sebevražedné sklony

Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a v
některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena důkladnou kontrolou vysoce
rizikových pacientů.

Kardiovaskulární onemocnění

Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt
myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality převodu),
cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat k hypotenzi
(dehydratace, hypovolémie a léčby antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně akcelerované nebo
maligní.

V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Aripiprazole Accord Healthcare tyto rizikové

faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Prodloužení intervalu QT

V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s
placebem. Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT v rodinné
anamnéze (viz bod 4.8).

Tardivní dyskineze

V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu
léčby aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta, užívajícího aripiprazol známky a
příznaky tardivní dyskineze objeví, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8).
Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.

Další extrapyramidové příznaky

V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus.
Pokud se u pacienta užívajícího přípravek Aripiprazole Accord Healthcare objeví známky a příznaky
jiných EPS, je třeba zvážit snížení dávky a přísné klinické sledování.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotiky. V klinických studiích byly
v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje
hyperpyrexii, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy nestability autonomního
nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční
arytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza)
a akutní selhání ledvin. Avšak byly hlášeny případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy a rhabdomyolýza
nebyly nutně v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky příznačné pro NMS
nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání všech
antipsychotik, včetně aripiprazolu, musí být přerušeno.

Záchvaty

V klinických studiích byly vzácně hlášeny případy záchvatů v průběhu léčby aripiprazolem. Proto u
pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy provázané záchvaty,
vyžaduje podávání aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky souvisejícími s demencí

Zvýšená mortalita
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n=938; průměrný věk: 82,4 let, rozpětí:
56-99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou nemocí měli
pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině
pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % v placebové skupině. Ačkoliv příčiny
úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např. srdeční selhání,
náhlá smrt) nebo infekčního (např. pneumonie) (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk: 84 let, rozpětí: 78-let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů
ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl statisticky
významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl signifikantní vztah mezi dávkou a výskytem
cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem (viz bod 4.8).


Aripiprazol není určen pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí.

Hyperglykemie a diabetes mellitus

Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem
nebo úmrtím, byla zaznamenána u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu.
Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a
výskyt diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné
signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykemii (včetně diabetu)
anebo abnormální glykemické laboratorní hodnoty ve srovnání s placebem. Konkrétní odhady rizika
umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií u pacientů léčených
aripiprazolem a jinými antipsychotiky nejsou dostupná. Pacienti léčeni jakýmkoli antipsychotikem
včetně aripiprazolu mají být sledováni kvůli příznakům a symptomům hyperglykemie (polydipsie,
polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem mellitem nebo s faktory rizikovými pro diabetes
mellitus mají být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukózové tolerance (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita

Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti

Zvýšení hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli
komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti, a
kvůli nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během
postmarketingového sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné
hmotnosti. Pokud k němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou
diabetes v anamnéze, onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy. V klinických studiích nebylo
prokázáno, že aripiprazol způsobuje klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz
bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánii se po 4 týdnech léčby
aripiprazolem prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících
pacientů s bipolární mánií monitorovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba
zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).

Dysfagie

Ezofageální dysmotilita a aspirace byly spojeny s užíváním antipsychotik včetně aripiprazolu.
Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství a poruchy kontroly impulzivního chování

Případy patologického hráčství se vyskytly v postmarketingových hlášeních u pacientů, kterým byl
předepsán aripiprazol, a to bez ohledu na to, zda měli předchozí hráčství v anamnéze. Pacienti s
patologickým hráčstvím v anamnéze mohou být ve zvýšeném riziku a mají být pečlivě sledováni (viz
bod 4.8).

Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a
neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání, nutkavé
nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní chování. Je
důležité, aby se osoby, které lék předepisují, zeptaly pacientů nebo jejich pečovatelů konkrétně na
rozvoj nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání, kompulzivního
nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných nutkání během léčby
aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky poruch kontroly impulzivního chování mohou být
spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání ustala, když
byla dávka snížena nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou poruchy kontroly impulzivního chování
rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání aripiprazolu

rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení léku (viz bod 4.8).

Laktosa

Tablety přípravku Aripiprazole Accord Healthcare obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.

Pacienti s komorbiditou ADHD

Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o bezpečnosti při současném podávání aripiprazolu a stimulancií. Proto je třeba zvláštní
opatrnosti, pokud jsou tyto léky podávány současně.

Pády
Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je
třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenziv kvůli svému antagonismu k αadrenergním receptorům.

Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost
podávání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS,
které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).

Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval
QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky
H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu,
ale tento účinek není považován za klinicky relevantní.

Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí
enzymů CYP1A. Tudíž kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2DV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu, dehydro-
aripiprazolu, byly sníženy o 32 % a 47 %. Dávka aripiprazolu při současném podávání s chinidinem
má být snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory
CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a tudíž by se mělo použít podobné
snížení dávkování.

Ketokonazol a jiné typy CYP3A4 inhibitorů
V klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax
aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydroaripiprazolu se zvýšily o 77 % resp. o
43 %. Současné užití silných inhibitorů CYP3A4 s látkami, které jsou metabolizovány pomocí
CYP2D6 jen slabě, může vyústit ve vyšší plazmatické koncentrace aripiprazolu ve srovnání s těmi,
které jsou CYP2D6 metabolizovány významně.

Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s
aripiprazolem, možný přínos pro pacienta by měl převážit možná rizika. V případě současného
podávání ketokonazolu a aripiprazolu, dávka aripiprazolu má být snížena na přibližně polovinu

předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory
HIV proteáz mají podobný účinek, a tudíž by se mělo použít podobné snížení dávkování (viz bod 4.2).

Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň, která
předcházela zahájení průvodní terapie.

Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo CYP2D6 (např.
escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení plasmatických koncentrací aripiprazolu.

Karbamazepin a jiné CYP3A4 induktory
Při současném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného
aripiprazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry
hodnot Cmax a AUC aripiprazolu o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání se samostatným podáním
aripiprazolu (30 mg). Podobně je to u dehydroaripiprazolu, kde Cmax a AUC po současném podání
karbamazepinu se o 69 % a 71 % snížily, v porovnání s následující léčbou jen samotným
aripiprazolem.

Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamezepinem, dávka aripiprazolu má být dvojnásobná. Při
současném podávání aripiprazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná), lze očekávat, že mají podobné
účinky, a proto mají být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů
CYP3A4 dávka aripiprazolu má být snížena na doporučené dávky.

Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám
koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem
zároveň podává valproát nebo lithium.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky a
příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se
serotonergními účinky, jako jsou SSRI/SNRI nebo léčivých přípravků, o nichž je známo, že zvyšují
hladinu aripiprazolu (viz bod 4.8).

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem

V klinických studiích, neměl aripiprazol v denní dávce 10-30 mg/den signifikantní vliv na
metabolizmus substrátů CYP2D6 (poměr dextrometorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin),
CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol a dehydroaripiprazol in vitro
neprokázal schopnost ovlivnit metabolizmus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné,
že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce léčivých přípravků zprostředkované
těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie aripiprazolu u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené
vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly
vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby v průběhu
léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo v průběhu léčby
aripiprazolem zamýšlejí otěhotnět. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u lidí a
obavám vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech, se tento lék nemá během těhotenství užívat,
aniž by očekávaný přínos jasně převážil potenciální riziko pro plod.


U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
aripiprazolu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.8).

Kojení
Aripiprazol se vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro
dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit
léčbu aripiprazolem.

Fertilita
Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním
účinkům na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie
(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky
akatizie a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při post-
marketingovém užívání.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence; velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/ 10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dosptupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit, protože se
odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků
kvalifikována jako „není známo”.

Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie
Neutropenie
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce (např.
anafylaktická reakce,
angioedém, včetně oteklého
jazyka, edému jazyka, edému
obličeje, pruritu nebo
kopřivky)
Endokrinní poruchy Hyperprolaktinémie Diabetické hyperosmolární
kóma
Diabetická ketoacidóza


Poruchy
metabolismu a výživy
Diabetes mellitus Hyperglykemie Hyponatremie
Anorexie
Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Úzkost
Neklid
Deprese
Hypersexualita
Sebevražedné pokusy,
sebevražedné myšlenky a
dokonaná sebevražda (viz
bod 4.4)
Patologické hráčství
Poruchy kontroly
impulzivního chování
Záchvatovité přejídání se
Kompulzivní nakupování
Poriománie
Agrese
Agitovanost
Nervozita
Poruchy nervového
systému
Akatizie
Extrapyramidová
porucha
Tremor
Bolest hlavy
Sedace
Somnolence
Závrať
Tardivní dyskineze
Dystonie
Neuroleptický maligní
syndrom (NMS)
Záchvat grand mal
Serotoninový syndrom
Porucha řeči
Poruchy oka Rozmazané vidění Diplopie
Fotofobie
Okulogyrická krize
Srdeční poruchy Tachykardie Náhlá nevysvětlitelná smrt
Torsades de pointes
Prodloužení QT intervalu
Komorové arytmie
Srdeční zástava
Bradykardie
Cevní poruchy Ortostatická
hypotenze
Žilní tromboembolismus
(včetně plicní embolie a
hluboké žilní trombózy)
Hypertenze
Synkopa
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Škytavka Pneumonie aspirační
Laryngospasmus
Orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Dyspepsie
Nauzea
Hypersekrece slin
Zvracení
Pankreatitida
Dysfagie
Průjem
Břišní dyskomfort
Žaludeční dyskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
Selhání jater
Hepatitida
Ikterus
Zvýšení
alaninaminotransferázy
(ALT)
Zvýšení
aspartátaminotransferázy
(AST)

Zvýšení
gamaglutamyltransferázy
(GGT)
Zvýšení alkalické fosfatázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Fotosenzitivní reakce
Alopecie
Hyperhidróza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Myalgie
Ztuhlost
Poruchy ledvin a
močových cest
Močová inkontinence
Močová retence
Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z vysazení léku u
novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Porucha termoregulace (tj.
hypotermie, pyrexie)
Bolest na hrudi
Periferní otok
Vyšetření Zvýšená glykemie
Zvýšený glykosylovaný
hemoglobin
Kolísání hladiny glukosy v
krvi
Zvýšení kreatinfosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí

Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie - v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčeni aripiprazolem
nižší celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve
srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované
placebem byla incidence ESP 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících
placebo. V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii incidence EPS byla 14,8 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.

Manické epizody u bipolární poruchy I – v 12týdenní kontrolované studii byl výskyt EPS 23,5 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii
byl výskyt EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem. V
dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byl výskyt EPS 18,2 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie
V placebem kontrolované studii byl výskyt akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou léčených
aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených
aripiprazolem byl výskyt akatizie 6,2 % a 3,0 % u pacientů se schizofrenií užívajících placebo.

Dystonie

Skupinový efekt - Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin, se
mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy dystonie patří:
křeče krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání
a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší
závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotických
léčivých přípravků první generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a
mladších věkových skupin.

Prolaktin
V klinických studiích pro schválené indikace a v postmarketingových studiích bylo u aripiprazolu
pozorováno jak zvýšení, tak snížení hladiny prolaktinu v séru ve srovnání s počátečním stavem (bod
5.1).

Laboratorní parametry
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky
signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo
žádné medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK
(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0%
pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13-17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol,
než u dospělých užívajících aripiprazol (a mnohem častěji než u placeba):
somnolence/sedace a extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥ 1/10) a sucho v ústech,
zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥ 1/100 až < 1/10).
V 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé
placebem kontrolované studii.
Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl také
podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických pacientů
užívajících placebo: snížení hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu v krvi, arytmie a leukopenie byly
hlášeny jako časté (≥ 1/100, < 1/10).

V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13-17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl výskyt
nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populaci dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 do 30 mg po
dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) a u chlapců
(< 2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13-17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (< 3 ng/ml) 37,0 %
a chlapců (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako u
dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová
porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a časté (≥ 1/100 až < 1/10) bolesti v horní části
břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby a
dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence
byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg:
20,3 %; placebo: 1,7 %).

Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech

2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.

V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou
než u pacientů se schizofrenií.

V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10-17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u dívek (< 3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (< 2 ng/ml).

Patologické hráčství a jiné poruchy kontroly impulzivního chování
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

V klinických studiích a během postmarketingové zkušenosti bylo u dospělých pacientů identifikováno
náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými dávkami
odhadovanými až do hodnoty 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité
pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci, tachykardii,
nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem
(do hodnoty 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené příznaky
zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování

Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací
cesty, oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Má být zvážena možnost působení dalších léčivých
přípravků. Ihned se tudíž má začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného
monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování aripiprazolem
nebo při podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.

Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi
51 %, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování.

Hemodialýza

Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na
plazmatické bílkoviny je vysoká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika,
ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových HT1A receptorů a antagonizmu
serotoninových 5-HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval
aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické
vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3,
serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou
vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům
muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s
aripiprazolem spojeno větší statisticky signifikantní zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s
placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární sledovaný parametr bylo užito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomery-Asberg hodnotící škály deprese, ukazující signifikantní
zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií, aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a
57 % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti:
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárně sledovaným parametrem
nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst
nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18,
nebo 13 % hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33% hodnocených
pacientů).

Lipidové parametry:
v souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triacylglycerolů, HDL a LDL.

Prolaktin

Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem (n = 28 242).
Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
(0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do
výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v
rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na
léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizované fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Y-MRS a MADRS celkové množství ≤ 12) při
adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení rizika v
prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě
prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale neprokázal vyšší
účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší
účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické škály závažnosti choroby (mánie) CGI-BP.
V této studii pacienti léčeni buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s
aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny v
randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo +
valproát. Míra rekurence jakékoli epizody nálady při adjuvantní terapii (při použití Kaplan-Meierovy
metody) byla 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s
45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.




Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13-17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno větší,
statisticky signifikantní zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové
zařazené populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování
účinku.
V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů s
dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13-17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo
(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242-0,879) v
celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad HR pro mladší skupinu (13-14 let)
nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a
interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628) neumožnil učinit závěry ohledně
přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší podskupině
(aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný účinek u
starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a
dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a
smíšenými epizodami a s psychotickýmii rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS
skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň
jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s
placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.


K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28.3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea
(14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u
pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno
dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních
přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol
prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického chování
(the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění
nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v prolaktinových
hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Souhrnně byla ve
studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml)
27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných studiích byl
průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí
buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Míra relapsu
podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu

během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek
tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další
průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 %
pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle hmotnosti v rozsahu mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 - 17 let a jejich průměrné
celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo
30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8.
týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým
syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 - 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve
výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve
skupině užívající placebo.
V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
aripiprazolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě
bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3-5 hodin
po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolizmu. Absolutní biologická
dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá
žádná vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce
Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-
aripiprazol váže na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.

Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro, jsou za dehydrogenaci a
hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována
pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit
dehydroaripiprazol představuje při rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu v plazmě.

Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a
přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.


Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané
radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se
vyloučilo močí a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let
byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Starší pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými jedinci,
ani nebyl nalezen věkový rozdíl ve farmakokinetice při analýze populace pacientů se schizofrenií.

Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a
ženského pohlaví, ani při analýze populace pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl ve
farmakokinetice způsobený pohlavím.

Kouření
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky podstatné rozdíly v účinku kouření
na farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa
Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve farmakokinetice
aripiprazolu související s rasou

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické ukazatelé aripiprazolu a dehydroaripiprazolu byly u pacientů s těžkým
onemocněním ledvin stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.

Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C podle Child-
Pughovy klasifikace), neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku
aripiprazolu a dehydroaripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy
C, což je nedostatečné pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20-60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při
maximální doporučené dávce u lidí) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a
kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u lidí).
Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u lidí doporučenou
dávkou.


Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25-125 mg/kg/den (1 až 3násobek
průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce nebo 16 až
81násobek doporučené dávky u lidí stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace sulfátových konjugátů
hydroxyaripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce 30 mg denně, nebyly vyšší než 6 %
koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti
in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí
reakce na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována
u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při
dávkách vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u
maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách
podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Al blistry:
roky

Lahvičky:
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 30 ⁰C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC/Al blistry) s protlačovací folií.


HDPE lahvička s PP dětským bezpečnostním a šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost
obalu.

HDPE lahvička s PE odklápěcím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu. Lahvička obsahuje jednu
utěsněnou nádobu obsahující vysoušedlo silikagel.

Velikosti balení:
Blistry s protlačovací folií: 14, 28, 30, 56, a 98 tablet.
Lahvičky s vysoušedlem nebo bez něj: 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Aripiprazole Accord Healthcare 10 mg: 68/321/15-C
Aripiprazole Accord Healthcare 15 mg: 68/322/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 5.