Arimidex

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02B G03.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Arimidex je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se
estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměňován na estradiol. Snížení plazmatických
hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je
podáním přípravku Arimidex 1 mg denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při
použití nejcitlivějších metod stanovení.

Arimidex nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka přípravku Arimidex do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu,
stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba suplementace
kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost přípravku Arimidex ve srovnání
s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo
s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem
bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván Arimidex 1 mg denně nebo tamoxifen
20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že Arimidex je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro Arimidex, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro Arimidex i tamoxifen. Studie
1033IL/0027 prokázala, že Arimidex i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a
dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky
primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze
určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Arimidex byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005)
u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno
764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg, nebo 10 mg přípravku Arimidex jednou denně nebo
megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do
progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci
(více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl
mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba přípravkem Arimidex u nich prokázala statisticky lepší
výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem.
Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek
s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
Populace ITT Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
Arimidex
(N=3125)
tamoxifen
(N=3116)
Arimidex
(N=2618)
tamoxifen
(N=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,2stranný 95% CI 0,78 až 0,97 0,73 až 0,hodnota p 0,0127 0,Přežití bez vzdálených příznakůb 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
Populace ITT Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
Arimidex
(N=3125)
tamoxifen
(N=3116)
Arimidex
(N=2618)
tamoxifen
(N=2598)
2stranný 95% CI 0,83 až 1,06 0,80 až 1,hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,2stranný 95% CI 0,70 až 0,90 0,64 až 0,hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného relapsud 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,2stranný 95% CI 0,74 až 0,99 0,70 až 1,hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální primární
karcinom prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Poměr rozdílů 0,59 0,2stranný 95% CI 0,39 až 0,89 0,30 až 0,hodnota p 0,0131 0.Celkové přežitíe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,2stranný 95% CI 0,85 až 1,12 0,83 až 1,hodnota p 0,7142 0,a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy relapsu a je definováno jako první projev
lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový
karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí na karcinom prsu.
d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na
karcinom prsu.
e Počet (%) pacientek, které zemřely.

Kombinace přípravku Arimidex a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání
s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato
léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků přípravku Arimidex ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími
analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem

Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu,
které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie
(viz níže). Pacientky převedené na Arimidex po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly
statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání
s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
Arimidex
(N=1297)
tamoxifen
(N=1282)
Doba přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
Arimidex
(N=1297)
tamoxifen
(N=1282)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,49 až 0,hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,35 až 0,hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41(3,2)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,31 až 0,hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom prsu 7 (0,5) 15 (1,2)
Poměr rozdílů 0,2stranný 95% CI 0,19 až 1,hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,63 až 1,hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil přípravku Arimidex v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu
profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny přípravkem Arimidex 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního
rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody
DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým
rizikem zlomenin dostávaly samotný Arimidex (N=42), pacientky se středním rizikem byly
randomizovány do skupiny Arimidex a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo Arimidex a
placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly Arimidex a risedronát
35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu
obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání přípravku Arimidex 1 mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg
jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem
zlomenin, které byly léčeny samotným přípravkem Arimidex 1 mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i
sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po
12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
přípravkem Arimidex.

Pediatrická populace

Arimidex není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích přípravku Arimidex u dětí a dospívajících (viz bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Arimidex u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku
deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu
(viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců přípravkem Arimidex 1 mg/den nebo
placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených přípravkem Arimidex
dokončilo 36měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data
o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené přípravkem Arimidex ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známou jako testotoxikóza, kteří
byli léčeni kombinací přípravku Arimidex a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo
hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze
14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném
hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání
s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
Arimidex 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu
pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve
skupině léčené přípravkem Arimidex 1 mg/den nebo placebem.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním přípravku
Arimidex 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců.
Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení
objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících
sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno
snížení celkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s přípravkem
Arimidex u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS).
Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Arimidex 1 mg/den
u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které
vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě
nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky
významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného
objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve
srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p  0,05) při
porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého
pololetí léčby (7. až 12. měsíc).