Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Argofan 75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Argofan 150 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Argofan 75 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 84,84 mg venlafaxin-
hydrochloridu, což odpovídá 75 mg venlafaxinu.
Argofan 150 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 169,7 mg venlafaxin-
hydrochloridu, což odpovídá 150 mg venlafaxinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety o průměru 10 mm (u síly 75 mg) nebo o průměru 11 mm
(u síly 150 mg).


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba depresivních epizod.
- K prevenci recidivy depresivních epizod.
- Léčba generalizované úzkostné poruchy.
- Léčba sociální úzkostné poruchy.
- Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Depresivní epizody
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg/den podaná jednou
denně. Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den lze dávku venlafaxinu zvýšit až
na maximální dávku 375 mg/den. Zvyšování dávek má být provedeno v intervalu 2 týdnů nebo
v intervalech delších. V klinicky odůvodněných případech, s ohledem na závažnost symptomů, lze
dávky zvyšovat v častějších intervalech, které však nemají být kratší než 4 dny.

Kvůli riziku nežádoucích účinků, závislých na dávce, má být dávka navyšována pouze po klinickém
vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu. Dlouhodobější léčení může být vhodné jako

prevence recidivy depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci
recidivy MDE stejná jako dávka užívaná k léčení stávající epizody.
Podávání antidepresivních léčivých přípravků má pokračovat nejméně ještě 6 měsíců po dosažení
remise.

Generalizovaná úzkostná porucha
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně.
Pacientům nereagujícím na iniciální dávku 75 mg/den, může být dávka zvýšena až na maximálně
225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků, souvisejících s dávkou, by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Sociální úzkostná porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Není prokázáno,
že by vyšší dávky měly další léčebný přínos.
Avšak u jednotlivých pacientů nereagujících na iniciální dávku 75 mg/den je možno uvažovat o
zvýšení dávky až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo
více týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Panická porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 37,5 mg/den užívaná v průběhu dnů. Dávka by pak měla být zvýšena na 75 mg/den. Pacientům nereagujícím na dávku 75 mg/den
může být dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech
nebo více týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Starší pacienti
Není nutná úprava dávek venlafaxinu v závislosti na věku pacienta. Avšak při léčbě starších pacientů
je třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám
senzitivity a afinity neurotransmiterů, souvisejících s věkem). Vždy má být užívána nejnižší účinná
dávka a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.

Pediatrická populace
Použití venlafaxinu u dětí a dospívajících se nedoporučuje.
Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících s depresivní poruchou neprokázaly účinnost a
nepodporují podávání venlafaxinu těmto skupinám pacientů (viz bod 4.4 a bod 4.8).
Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50 %.
Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může vzniknout potřeba upravit dávkování
individuálně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje
se opatrnost a mělo by se uvažovat o snížení dávky o více než 50 %. Měl by se zvážit potenciální
přínos léčby proti jejím rizikům u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.


Porucha funkce ledvin
Třebaže u pacientů s renálním poškozením s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) mezi 30-70 ml/min
není nutné měnit dávkování, doporučuje se opatrnost. U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu a u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena
o 50 %.
Interindividuální variabilita clearance u těchto pacientů si však může vyžádat individuální dávkování.

Příznaky z vysazení pozorované při ukončení podávání venlafaxinu
Přípravek se nemá náhle vysazovat. Při ukončení léčby venlafaxinem by měly být dávky postupně
snižovány po dobu minimálně 1-2 týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz bod 4.4 a 4.8.).
Nicméně čas potřebný k postupnému snižování dávky a míra snížení dávky může záviset na dávce,
délce léčby a individuální odpovědi pacienta. U některých pacientů může být zapotřebí přípravek
vysazovat velmi pomalu v průběhu měsíců i déle. Při výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků po
snížení dávky nebo po ukončení léčby je třeba zvážit opětovné podávání dosud předepisované dávky.
Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak v pomalejším tempu.

Způsob podání
Perorální podání.

Tablety venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním se doporučuje užívat s jídlem, každý den přibližně
ve stejnou dobu. Tablety se musí polykat celé, zapíjet tekutinou a nesmí se dělit, drtit, žvýkat ani
rozpouštět.

Pacienti léčení tabletami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na tablety
venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v nejbližší ekvivalentní denní dávce. Např. tablety
venlafaxinu 37,5 mg dvakrát denně mohou být nahrazeny tabletami venlafaxinu s prodlouženým
uvolňováním 75 mg jednou denně. Může být potřebná individuální úprava dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikována kvůli
riziku serotoninového syndromu se symptomy jako vzrušení, tremor a hypertermie. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním IMAO.

Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilním IMAO
(viz bod 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Předávkování
Pacienti mají být poučeni, aby nekonzumovali alkohol vzhledem k jeho účinkům na CNS a kvůli
možnému klinickému zhoršení psychiatrických poruch a kvůli možným nežádoucím interakcím s
venlafaxinem včetně tlumivých účinků na CNS (bod 4.5). Předávkování venlafaxinem bylo hlášeno
převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky, včetně případů s fatálními
následky (bod 4.9).

Venlafaxin má být předepisován v co nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným
postupem, aby se snížilo riziko předávkování (viz bod 4.9).

Suicidium/suicidální myšlenky a klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody
související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem
k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti pečlivě

sledováni až do dosažení klinického zlepšení. Podle obecných klinických zkušeností se riziko suicidia
může v raných stádiích uzdravení zvýšit.

Další psychiatrická onemocnění, pro něž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojena se
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být
kombinována s depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto
dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s depresivní poruchou.

Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se
signifikantním stupněm sebevražedných představ před zahájením léčení je vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti by měli být v průběhu léčení
pečlivě sledováni. Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivními
léčivy u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva v porovnání
s placebem zvyšují riziko suicidálního chování u pacientů mladších než 25 let.

Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a
to zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni
na nutnost sledovat, zda se neobjevují jakékoliv známky klinického zhoršení, suicidální chování nebo
myšlenky a neobvyklé změny v chování a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned
lékařskou pomoc.

Pediatrická populace
Přípravek Argofan se nemá podávat dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. V klinických studiích s
antidepresivy u dětí a dospívajících bylo suicidální chování (suicidální pokusy a suicidální myšlenky)
a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a zlost) častěji pozorováno ve skupině pacientů
léčených antidepresivy než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto na základě klinické
potřeby léčba indikována, měl by být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjevují příznaky
sebevražedného chování. Navíc u dětí a dospívajících chybí dlouhodobé údaje o bezpečnosti týkající
se růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.

Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek se může v průběhu léčení venlafaxinem vyskytnout
serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při souběžném podávání s jinými
léčivy, ovlivňujícími serotoninergní neurotransmiterový systém (včetně triptanů, SSRI, SNRI,
tricyklických antidepresiv, amfetaminů, lithia, sibutraminu, třezalky tečkované [Hypericum
perforatum], opioidů [např. buprenorfinu, fentanylu a jeho analogů, tramadolu, dextromethorfanu,
tapentadolu, pethidinu, methadonu a pentazocinu]), s léčivými látkami, které ovlivňují metabolismus
serotoninu, jako jsou inhibitory MAO (např. methylenová modř), s prekurzory serotoninu (jako
doplňky stravy s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky nebo jinými antagonisty dopaminu (viz
bod 4.3 a 4.5).

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost,
halucinace, kóma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie),
neuromuskulární změny (např. hyperreflexie, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy
(např. nauzea, zvracení, průjem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější formě se může podobat
neuroleptickému malignímu syndromu (NMS), který zahrnuje hypertermii, ztuhlost svalů, autonomní
nestabilitu s možností rychlého kolísání životních funkcí a změn mentálního stavu.

Je-li klinicky indikována souběžná léčba venlafaxinem spolu s jinými látkami, které mohou ovlivnit
serotoninergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterový systém, je doporučeno pečlivé sledování
pacienta, zejména během období zahájení léčby a zvyšování dávkování.

Současné užívání venlafaxinu s jinými prekurzory serotoninu (jako jsou doplňky stravy s obsahem
tryptofanu) není doporučeno.


Glaukom s uzavřeným úhlem
Při podávání venlafaxinu byla pozorována mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se
zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu s uzavřeným komorovým úhlem.

Krevní tlak
Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno zvýšení krevního tlaku závislé na dávce. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny některé případy těžké hypertenze, které vyžadovaly okamžitou léčbu.
Všichni pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak a preexistující hypertenze by
měla být upravena před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být pravidelně měřen krevní
tlak po zahájení léčby a po každém zvýšení dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení
krevního tlaku mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poškozením srdeční
funkce.

Srdeční frekvence
Může se vyskytnout zvýšená srdeční frekvence, zvláště po vyšších dávkách. Opatrnosti je třeba u
pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.

Kardiovaskulární choroba a riziko arytmie
Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní
srdeční chorobou. Proto při jeho použití u takových pacientů je třeba opatrnosti.

Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při předávkování nebo u pacientů
s dalšími rizikovými faktory k prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes zjištěny případy
prodloužení QT intervalu, torsade de pointes, ventrikulární tachykardie a fatální arytmie. U pacientů
s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie nebo prodloužení QT intervalu je proto třeba před
předepsáním venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie (viz bod 5.1).

Křeče
V průběhu léčení venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako jiná antidepresiva měl by
být venlafaxin podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti by měli být
pečlivě sledováni. U každého pacienta, u něhož se vyskytnou křeče, má být léčení ukončeno.

Hyponatremie
Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatremie a/nebo syndromu nepřiměřené
sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících
objemovou deplecí nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších
pacientů, pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.

Abnormální krvácení
Léčivé přípravky, které snižují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních
destiček. Případy krvácení v důsledku užívání SSRI a SNRI sahaly od ekchymóz, hematomů, epistaxe
a petechií až po gastrointestinální a život ohrožující krvácení. SSRI/SNRI, včetně venlafaxinu, mohou
zvýšit riziko poporodního krvácení (viz body 4.6 a 4.8).
U pacientů užívajících venlafaxin může být zvýšené riziko krvácení. Podobně jako jiné inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu má být i venlafaxin podáván s opatrností pacientům
predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených antikoagulancii a inhibitory krevních
destiček.

Hladina cholesterolu v séru
U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0,0 % pacientů léčených placebem bylo zaznamenáno
klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru v minimálně 3měsíčních placebem
kontrolovaných klinických studiích. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin
cholesterolu v séru.


Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost
Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně
fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se
nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný ani v kombinaci
s jinými přípravky.

Mánie/hypománie
Mánie/hypománie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady léčených
antidepresivy včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva by měl být venlafaxin používán
opatrně u pacientů s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.

Agresivita
U některých pacientů, kteří dostávali antidepresiva včetně venlafaxinu, se může vyskytnout agresivita.
Ta byla zjištěna po zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby.
Podobně jako ostatní antidepresiva by měl být venlafaxin používán opatrně u pacientů s agresivitou
v anamnéze.

Ukončení léčby
Je známo, že se u antidepresiv objevují příznaky z vysazení, které někdy mohou být zdlouhavé a
závažné. Při změnách dávkovacího režimu včetně ukončení léčby byly u pacientů pozorovány případy
sebevraždy/sebevražedných myšlenek a agresivity. Proto je zapotřebí pacienty při snižování dávky
nebo ukončování léčby pečlivě monitorovat (viz výše v bodě 4.4 – Suicidium/suicidální myšlenky a
klinické zhoršení a Agresivita). Při ukončení léčby jsou symptomy z vysazení časté, zvláště pokud je
ukončení léčby náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované
v souvislosti s ukončením léčby (při postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 31 %
pacientů léčených venlafaxinem a u
17 % pacientů užívajících placebo.

Riziko symptomů z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně doby trvání léčby, podávané
dávky a rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, poruchy
smyslů (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo
úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, bolest hlavy, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto
symptomy mírného až středního stupně, avšak u některých pacientů mohou být těžkého stupně.
Obvykle se vyskytnou do několika dnů po ukončení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení takových
symptomů u pacientů po náhodném vynechání dávky. Obecně vzato, tyto symptomy vymizí samy, a to
obvykle do 2 týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (2-3 měsíce nebo déle). Proto se při
ukončování léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo
měsíců, podle potřeby pacienta (viz bod 4.2). U některých pacientů může vysazování trvat měsíce i
déle.

Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz
bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po
přerušení léčby SSRI/SNRI.

Akatizie/psychomotorický neklid
Užívání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie charakterizované subjektivně nepříjemným
nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát
v klidu. Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří
mají tyto symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.

Sucho v ústech
U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního
kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.


Diabetes
U pacientů s diabetem, může léčba přípravky SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit glykemii. Možná bude
potřeba upravit dávkování inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.

Interakce s laboratorními testy
U pacientů léčených venlafaxinem byly hlášeny falešně pozitivní imunologické testy moči na
fencyklidin (PCP) a amfetamin. Toto je způsobeno nedostatkem specifity testů. Falešně pozitivní testy
mohou být očekávány několik dní po ukončení léčby venlafaxinem. Potvrzující testy jako je plynová
chromatografie/hmotnostní spektrometrie odliší venlafaxin od PCP a amfetaminu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Ireverzibilní neselektivní IMAO
Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním neselektivním
IMAO. Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli
ireverzibilním neselektivním IMAO (viz bod 4.3 a 4.4).

Reverzibilní, selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid)
Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním IMAO, jako je moklobemid, se nedoporučuje,
pro možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi zahájením léčení venlafaxinem po ukončení
léčení reverzibilním inhibitorem MAO může následovat ukončovací perioda kratší než 14 dnů.
Doporučuje se, aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby
jakýmkoli reverzibilním IMAO (viz bod 4.4).

Reverzibilní, neselektivní IMAO (linezolid)
Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním IMAO a nemá být podáván pacientům
léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří ukončili užívání IMAO a ihned zahájili užívání venlafaxinu nebo u těch, kteří
ukončili užívání venlafaxinu před zahájením užívání IMAO, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky.
Tyto účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nauzeu, zvracení, náhlé zrudnutí/návaly horka,
závratě a hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a smrt.

Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotoninergních látek se může v průběhu léčení venlafaxinem vyskytnout
serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující onemocnění, zvláště při souběžném podávání
jiných látek, které mohou ovlivňovat serotoninergní neurotransmiterový systém (např. triptany, SSRI,
SNRI, tricyklická antidepresiva, amfetaminy, lithium, sibutramin, rostlina třezalka tečkovaná
[Hypericum perforatum], opioidy [např. buprenorfin, fentanyl a jeho analogy, tramadol,
dextromethorfan, tapentadol, pethidin, methadon a pentazocin]), s léčivými přípravky narušujícími
metabolismus serotoninu (včetně IMAO, např. methylenová modř), nebo s prekurzory serotoninu
(např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky či jinými antagonisty
dopaminu (viz body 4.3 a 4.4).

V případě, že souběžné léčení s venlafaxinem a SSRI, SNRI, buprenorfinem nebo s agonisty
serotoninového receptoru (triptan) je klinicky oprávněné, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta
zvláště v úvodu terapie a při zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory
serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).


Látky ovlivňující CNS
Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky
hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými léky ovlivňujícími CNS
doporučuje opatrnost.

Ethanol
Pacienti mají být poučeni, aby nekonzumovali alkohol vzhledem k jeho účinkům na CNS a kvůli
možnému klinickému zhoršení psychiatrických poruch a kvůli možným nežádoucím interakcím s
venlafaxinem včetně tlumivých účinků na CNS.

Léky, které prodlužují QT interval
Při současném užívání s ostatními léky, které prodlužují QT interval, je zvýšené riziko vzniku
prodloužení QT intervalu a/nebo ventrikulární arytmie (např. torsade de pointes). Současnému
podávání takovýchto léků je třeba se vyhnout (viz bod 4.4).

Relevantní lékové skupiny zahrnují:
- antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin)
- některé makrolidy (např. erythromycin)
- některá antihistaminika
- některá chinolová antibiotika (např. moxifloxacin)

Seznam výše není úplný a je třeba se vyhnout i jednotlivým dalším lékům, o kterých je známo, že
významným způsobem prodlužují QT interval.

Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin
Ketokonazol (inhibitor CYP 3A4)
Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů CYP
2D6 vedla k vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. %) po podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP 3A4 (např. atazanavir,
klarithromycin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir,
sachinavir, telithromycin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu.
Proto je třeba opatrnosti, pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP 3A4 souběžně
s venlafaxinem.

Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky

Lithium
Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový
syndrom).

Diazepam
Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního
metabolitu desmethydiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani O-
desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická
interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.

Imipramin
Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce
došlo ke 2,5 - 4,5násobnému zvětšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek
venlafaxinu 75 mg - 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani O-
desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání
venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.


Haloperidol
Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol: snížení celkové perorální
clearance o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení Cmax o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu
vylučování. Toto je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem.
Klinický význam této interakce není znám.

Risperidon
Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil
souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.

Metoprolol
Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické
interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 30-40 %
beze změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu -hydroxymetoprololu. Klinický
význam tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický
profil venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání
venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.

Indinavir
Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení Cmax
indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu.
Klinický význam této interakce není znám.

Léčiva metabolizovaná isoenzymy cytochromu PStudie in vivo ukazují, že venlafaxin je relativně slabý inhibitor CYP2D6.
Venlafaxin in vivo neinhiboval CYP3A4 (alprazolam a karbamazepin), CYP1A2 (kofein), CYP2C(tolbutamid) ani CYP2C19 (diazepam).

Hormonální antikoncepce
Po uvedení na trh byla hlášena nechtěná těhotenství u uživatelek hormonální antikoncepce, pokud byl
současně užíván venlafaxin. Neexistuje však jasný důkaz, že k otěhotnění došlo důsledkem lékové
interakce s venlafaxinem. Nebyla provedena žádná interakční studie s hormonálními kontraceptivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou dostatečné údaje o podávání venlafaxinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Venlafaxin může být
podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané přínosy převažují nad možným rizikem.

Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI/SNRI) mohou se u
novorozenců vyskytnout příznaky z vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do narození nebo
vysazen krátce před ním. Někteří novorozenci vystaveni účinkům venlafaxinu koncem třetího
trimestru měli komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou
hospitalizaci. Takové komplikace mohou vzniknout ihned po porodu.
Observační údaje naznačují zvýšené riziko (méně než dvojnásobné) poporodního krvácení po expozici
SSRI/SNRI během posledního měsíce před porodem (viz body 4.4 a 4.8).

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI v těhotenství, zejména v pozdním těhotenství,
může zvýšit riziko perzistentní plicní hypertenze novorozenců (PPHN). I když žádné studie
nezkoumaly spojitost PPHN a léčbu SNRI, toto potenciální riziko nelze ve spojitosti s venlafaxinem
vyloučit, bereme-li v úvahu podobný mechanismus účinku (inhibice zpětného vychytávání
serotoninu).


Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců pozorovány
následující symptomy: podrážděnost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč a problémy při sání nebo
při spaní. Mohou to být symptomy v důsledku serotoninergního účinku nebo symptomy po expozici.
Ve většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.

Kojení
Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Ve
studiích po uvedení na trh, provedených na kojencích, byly pozorovány symptomy jako pláč,
podrážděnost a abnormality spánkového režimu. Symptomy z vysazení venlafaxinu byly také
pozorovány po ukončení kojení. Nelze vyloučit riziko nežádoucích účinků u kojených dětí. Proto je
třeba rozhodnout, zda pokračovat/ukončit užívání přípravku Argofan, přičemž se bere v úvahu přínos
kojení pro dítě a přínos terapie přípravku Argofan pro matku.

Fertilita
Při pokusech na krysích samcích a samicích, vystavených působení O-desmethylvenlafaxinu, byla
zjištěna jejich snížená fertilita. Význam tohoto zjištění pro člověka není znám (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jakýkoli psychoaktivní lék může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti.
Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo
obsluhovat nebezpečné stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Jako velmi časté (> 1/10) nežádoucí účinky v klinických studiích byly hlášené nauzea, sucho v ústech,
bolest hlavy a pocení (včetně nočního pocení).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů, podle kategorií četnosti a klesajícího
pořadí zdravotní závažnosti v každé kategorii četnosti.

Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 až  1/100), vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tělesný systém Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Agranulocytó-
za*,
Aplastická
anémie*,
pancytopenie*,
neutropenie*
Trombocy-
topenie*

Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická
reakce*

Endokrinní
poruchy
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretic-
kého hormonu*
Zvýšení
hladiny
krevního
prolaktinu*


Tělesný systém Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení chuti
k jídlu
Hyponatremie*
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Stav
zmatenosti,
Depersonali-
zace,
anorgasmie,
snížení
libida,
nervozita,
abnormální
sny,
agitovanost*
Mánie,
halucinace,
derealizace,
abnormální
orgasmus
apatie,
hypománie,
bruxismus*
Delirium* Sebevražedné
myšlenky a
sebevražedné
chování a,
agreseb,

Poruchy
nervového
systému
Závrať,
bolest hlavyc,
Sedace***
Akatizie,
třes,
parestezie,
dysgeuzie,

Synkopa,
myoklonus,
abnormální
koordinace*,
porucha
rovnováhy*,
dyskineze
Neuroleptický
maligní
syndrom
(NMS)*,
serotoninový
syndrom*,
křeče, dystonie
Tardivní
dyskineze


Tělesný systém Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy oka Poruchy
vidění
včetně
rozmazaného
vidění,
mydriáza,
poruchy
akomodace
Glaukom
s uzavřeným
úhlem*

Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus* Vertigo
Srdeční poruchy Tachykardie,
palpitace*
Torsade de
pointes*,
ventrikulární
tachykardie*,
ventrikulární
fibrilace*,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardio-
gramu*
Stresová
kardiomyopatie
(tako-tsubo
kardiomyopatie)
*
Cévní poruchy Hypertenze,
návaly horka
Ortostatická
hypotenze,
hypotenze*

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
zívání
Intersticiální
plicní
onemocnění*,
plicní
eozinofilie*

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
sucho
v ústech,
zácpa
Zvracení,
průjem*

Gastrointesti-
nální
krvácení*
Pankreatitida*
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
výsledky
testů
jaterních
funkcí*
Hepatitida*
Poruchy kůže a
podkoží
Hyperhidró-
za*,
(včetně
nočního
pocení)*
Vyrážka,
pruritus*
Kopřivka*,
alopecie*,
ekchymóza,
angioedém*,
fotosenzitivn
í reakce

Stevensův-
Johnsonův
syndrom*,
toxická
epidermální
nekrolýza*,
multiformní
erytém

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Hypertonie Rhabdomyolýza
*


Tělesný systém Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
ledvin a
močových cest
Opožděný
začátek
močení,
retence moči,
polakisurie*
Močová
inkontinence
*

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie*,
metroragie*,
poruchy
ejakulace,
erektilní
dysfunkce

Poporodní
krvácení*d
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie,
vyčerpanost,
zimnice*
Slizniční
krvácení*

Vyšetření Zvýšení
tělesné
hmotnosti,
snížení
tělesné
hmotnosti,
zvýšená
hladina
cholesterolu
Prodlouže-
ná doba
krvácivosti
*

* Nežádoucí účinky identifikované v postmarketingovém sledování
a V průběhu léčby venlafaxinem nebo brzy po ukončení léčby byly zjištěny případy suicidálních
představ a chování (viz bod 4.4).
b Viz bod 4.4.
c V souhrnných klinických studiích, byla incidence výskytu bolestí hlavy u venlafaxinu a placeba
podobná.
d Tento nežádoucí účinek byl hlášen u terapeutické skupiny SSRI/SNRI (viz body 4.4 a 4.6).

Ukončení léčby
Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji
hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně
nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, vertigo,
bolest hlavy a příznaky chřipky, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto příhody většinou
mírného až středního stupně a spontánně odeznějí, avšak u některých pacientů mohou být závažné
a/nebo dlouhodobější. Doporučuje se proto, pokud už podávání venlafaxinu není nutné, postupně
snižovat jeho dávku a pomalu jej vysadit. Nicméně u některých pacientů docházelo při snižování
dávky nebo ukončování léčby k závažné agresivitě a sebevražedným myšlenkám (viz bod 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace
Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických
studiích) u dětí a dospívajících (věk 6 až 17 let) podobný těm, které byly pozorovány u dospělých.
Podobně jako u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšený
krevní tlak a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).

V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků – suicidálních
myšlenek. Byl také zvýšený počet hlášení hostility, zvláště u depresivní poruchy a sebepoškození.

Navíc byly u dětí pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie,
ekchymóza, epistaxe a myalgie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování venlafaxinem převážně v kombinaci s
alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky, včetně fatálních případů. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při předávkování byly: tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence
až po kóma), mydriáza, křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny EKG
(např. prodloužení intervalu QT, blok Tawarova raménka, prodloužení komplexu QRS – viz bod 5.1),
ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a úmrtí. Závažné příznaky otravy se mohou
vyskytnout u dospělých po požití přibližně 3 gramů venlafaxinu.

Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším
rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy typu SSRI, ale s nižším rizikem, než je u tricyklických
antidepresiv. Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko
suicidií než pacienti léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika úmrtí
přisuzováno toxicitě venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí s některými
charakteristikami pacientů užívajících venlafaxin.

Doporučená léčba
Závažná otrava může vyžadovat neodkladnou komplexní léčbu a monitorování. Proto se v případě
suspektního předávkování venlafaxinem doporučuje okamžitě kontaktovat Toxikologické informační
středisko (TIS).
Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; monitorování srdeční akce a vitálních
funkcí. Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení.
Výplach žaludku může být indikován, pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických
pacientů. Podání aktivního uhlí může také omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza,
hemoperfuze ani výměnná transfuze nebudou pravděpodobně prospěšné. Žádná specifická antidota
venlafaxinu nejsou známa.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva;
ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku
Mechanismus antidepresivního účinku venlafaxinu je spojen s potenciací aktivity neurotransmiterů
v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější
metabolit O-desmetylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho aktivní

metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují ß-adrenergní
odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání
neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.
Venlafaxin nemá prakticky žádnou in vitro afinitu k muskarinovým, k H1-histaminergním ani k 1 -
adrenergním receptorům mozku potkanů. Farmakologické účinky na tyto receptory se mohou
vztahovat k různým nežádoucím účinkům, pozorovaným u léčivých přípravků s obsahem jiných
antidepresiv, např. jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.

Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).

V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opioidním ani
benzodiazepinovým receptorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Depresivní porucha
Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčení depresivních epizod byl prokázán v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od
4-6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčení
depresivních epizod byla stanovena ve 2 placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75-225 mg/den.

V jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří reagovali v průběhu 8týdenní
otevřené studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75,150 nebo 225 mg), byli
randomizováni, aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním
nebo s placebem po dobu až 26 týdnů pro sledování relapsu.

V druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantně
léčených pacientů s rekurentními depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali
na léčbu venlafaxinem (100-200 mg/den podle schématu dvakrát denně), byli tito pacienti po dobu měsíců hodnoceni z hlediska účinnosti venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod.

Generalizovaná úzkostná porucha
Účinnost tablet venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy
(GAD) byla stanovena ve dvou 8týdenních placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (225 mg/den), jedné 6měsíční placebem kontrolované studii s fixními dávkami (75-225 mg/den) a
jedné 6měsíční placebem kontrolované studii s flexibilními dávkami (37,5, 75 a 150 mg/den) u
dospělých ambulantně léčených pacientů.
I když byla také prokázána superiorita dávky 37,5 mg/den v porovnání s placebem, tato dávka nebyla
tak konzistentně účinná jako vyšší dávky.

Sociálně úzkostná porucha
Účinnost tablet venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociálně úzkostné poruchy byla
stanovena ve 4 dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných 12týdenních studiích
s paralelní skupinou a flexibilními dávkami a v jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
6měsíční studii s paralelní skupinou a fixními/ flexibilními dávkami u dospělých ambulantně léčených
pacientů. Pacienti dostávali dávky v rozmezí od 75-225 mg/den. V 6měsíční studii se neprokázala
vyšší účinnost ve skupině léčené dávkami 150-225 mg/den v porovnání se skupinou léčenou dávkou
75 mg/den.

Panická porucha
Účinnost tablet venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy byla stanovena ve
dvojitě zaslepených, 12týdenních multicentrických, placebem kontrolovaných studiích u dospělých
ambulantních pacientů s panickou poruchou s agorafobií nebo bez agorafobie. Počáteční dávka ve

studiích s panickou poruchou byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Následně pacienti dostávali fixní
dávky 75 mg nebo 225 mg/den v další studii.
Účinnost byla také stanovena v dlouhodobé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
s paralelní skupinou, sledující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a prevenci recidivy u dospělých
ambulantně léčených pacientů, reagujících v otevřené části léčby. Pacienti pokračovali v užívání
identických dávek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jaké dostávali v závěru otevřené fáze
studie (75, 150, nebo 225 mg).

Srdeční elektrofyziologie
Ve specializované detailní studii QTc intervalu prováděné u zdravých dobrovolníků se
supraterapeutickými dávkami 450 mg venlafaxinu denně (dávkované jako 225 mg, dvakrát denně)
nebylo pozorováno klinicky významné prodloužení QT intervalu. Nicméně v postmarketingovém
sledování byly hlášeny případy prodloužení QTc/Torsades de pointes a ventrikulární arytmie, a to
zejména při předávkování nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc/Torsade
de pointes (viz body 4.4, 4.8 a 4.9).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, převážně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV).
Střední zdánlivý poločas vylučování ± SD z plazmy je pro venlafaxin 5±2 hodiny a pro ODV 11±hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se dosáhne
rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů. V rozmezí dávek od 75-450 mg/den má
venlafaxin a ODV lineární kinetiku.

Absorpce
Po jednotlivé perorální dávce je nejméně 92 % venlafaxinu s okamžitým uvolňováním absorbováno.
Vzhledem k metabolismu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost
venlafaxinu 40-45 %. Po podání venlafaxinu s okamžitým uvolňováním se dosáhne maximální
plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hodin a ODV do 3 hodin. Po podání tablet venlafaxinu
s prodlouženým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 5,hodin a ODV do 9 hodin. Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu ve formě tablet s okamžitým
uvolňováním nebo jako tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety s prodlouženým uvolňováním
mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s okamžitým uvolňováním. Potrava
neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.

Distribuce
V terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny
(27 % a 30 %). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu
4,4±1,6 l/kg.

Biotransformace
Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnou v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly,
že venlafaxin je biotransformován na svůj hlavní metabolit ODV prostřednictvím CYP 2D6. Studie in
vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit
N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP 3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým
inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP 1A2, CYP2C9 ani CYP 3A4.

Eliminace
Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Přibližně 87 % dávky venlafaxinu
se vyloučí močí do 48 hodin, a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %),
konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická
clearance ± SD venlafaxinu je 1,3  0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4  0,2 l/hod/kg.


Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.

Silní/slabí metabolizátoři CYP2DSlabí metabolizátoři CYP 2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než silní
metabolizátoři. Protože celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých
metabolizátorů podobná, není třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů pro tyto 2 skupiny.

Porucha funkce jater
Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (lehké jaterní poškození) a Child-Pugh B (středně těžké jaterní
poškození) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se zdravými
osobami. Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl pozorován vysoký
stupeň individuální variability. U pacientů s těžkým jaterním poškozením jsou k dispozici pouze
omezené údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin prodloužený poločas vylučování asi o 180 % a sníženou
clearance asi o 57 % v porovnání se zdravými osobami, zatímco poločas vylučování ODV byl
prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin a u pacientů vyžadujících hemodialýzu je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nebyl
mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu
mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto
úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze při dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují
(v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala
1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.
Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV byla pozorována snížená fertilita. Tato
expozice odpovídala přibližně 1-2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní
dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hypromelóza,
magnesium-stearát,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
disperze kopolymeru MA/EA (1:1) 30%,
acetyltriethyl-citrát,
mastek.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý PVC/PVDC/Al blistr, papírová krabička
Velikost balení: 30 tablet (3× 10 tbl.) nebo (2× 15 tbl.), 60 tablet (6× 10 tbl.), 100 tablet (10× 10 tbl.).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Argofan 75 mg: 30/337/06-C
Argofan 150 mg: 30/338/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 6.