Aregalu

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky:
bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea (%, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně mírnou až
střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby.
Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů s
revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování teriflunomidu
pacientům s RS.


Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2 267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (1 155 užívalo
teriflunomid v dávce 7 mg a 1 112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby přibližně dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1 045 pacientů léčených teriflunomidem v dávce mg a 1 002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní léčbou (110 pacientů v každé
ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími formami RS (relabující
roztroušená skleróza, RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích u
dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro teriflunomid mg nebo 14 mg.
Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až<1/10);
méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle
klesající závažnosti.

Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce a infestace Chřipka, infekce
horních cest
dýchacích,
infekce
močových cest,
bronchitida,
sinusitida,
faryngitida,
cystitida, virová
gastroenteritida,
herpes úst, zubní
infekce,
laryngitida, tinea
pedis
Těžké infekce
včetně sepsea

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenieb ,
anemie
Mírná
trombocyto-
penie
(trombocyty
< 100 g/l)

Poruchy imunitního
systému
Mírné alergické
reakce
Hypersenzi-
tivní reakce
(okamžité
nebo
opožděné)
včetně
anafylaxe a
angioedému

Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Poruchy nervového
systému
Bolest
hlavy
Parestezie,
ischias, syndrom
karpálního
tunelu
Hyperestezie,
neuralgie,
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenzeb
Respirační, hrudní
a mediastiální
poruchy
Intersticiální
plicní
onemocnění
Plicní
hypertenze
Gastrointestinální Průjem, Pankreatitidab,c, Stomatitida,

poruchy nauzea bolest horní části
břicha, zvracení,
bolest zubů
kolitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
hladina
alaninami-
notransferá
zyb (ALT)
Gamaglutamyl-
transferáza
zvýšenáb (GGT),
aspartátamino-
transferáza
zvýšenáb
Akutní
hepatiti-
da
Polékové
poškození
jater (DILI)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Dyslipidemie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka, akné Poruchy nehtů,
psoriáza
(včetně
pustulózní
psoriázy)a,b,
závažné kožní
reakcea

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletál
ní bolest,
myalgie,
artralgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest, astenie
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
snížený počet
neutrofilůb ,
snížený počet
leukocytůb ,
kreatinfosfokiná-
za v krvi
zvýšená

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Bolest po
traumatu


a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.4
c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů;
s frekvencí „méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků

Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i
nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve
srovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo
generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji
objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem v dávce

14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve
skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
Placebo Teriflunomid 14 mg
(n = 997) (n = 1 002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji
pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad
3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny
aminotransferázy docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina
vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem
v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné
oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech
fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl pozorován
mírný pokles počtu leukocytů (< 15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a
lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích
hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších
hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2%) a
trombocyty (<10%) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně
polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů
užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pivotních placebem kontrolovaných
studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů (tzn.
17 z 898) léčených dávkou 14 mg teriflunomidu, ve srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z 898) léčených
placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity.
Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných
látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy
závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve
skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s teriflunomidem mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s
placebem, teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to
včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou
vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě
korigující léčby.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován celkově
podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů:
109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny
případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 případy ve
skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U
pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy
pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden případ
závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k
hospitalizaci.
Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto pacientů
zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci
(viz bod 4.4) a korigující léčbě uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
- Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů
léčených placebem.
- Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů
léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a infekce
horních cest dýchacích.
- Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených
teriflunomidem oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se
zdokumentovaným tělesným cvičením.
- Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.
- Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek