Aregalu

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem

Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní
způsob.

Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů
Konkomitantní podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu
(induktor cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-
glykoproteinu [P-gp] a proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg v
jedné dávce) vedlo k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé silné
induktory cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka
tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat opatrně.

Kolestyramin nebo aktivní uhlí
Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není
přímo vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení
plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální
recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami
Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu
(1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu
CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky
metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo
rosiglitazon.

Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu
(1,58násobně) a AUC0–24 (1,54násobně) a hodnot Cmax levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC0–(1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní
účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež
se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat.

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu (substrát
cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid může být in
vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem nutné

používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin, alosetron,
theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost.

Účinek teriflunomidu na warfarin
Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše
uvedeného vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při
podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním
warfarinu ke 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international
normalised ratio) (INR). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované
léčbě warfarinem a teriflunomidem.

Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru
(1,43násobně) a AUC (1,54násobně). Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid je in vivo inhibitorem
OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu v kombinaci se
substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen,
furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin.

Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu
B1 a B3 (OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax rosuvastatinu
(2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však nemělo
žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s
teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů BCRP
(např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů HMG-
CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu,
methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné
postupovat opatrně. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice
léčivými přípravky, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků.