Apealea

Když se přípravek Apealea farmakokinetický profil, že tato léková forma okamžitě uvolňuje paklitaxel do krve. Farmakokinetika
paklitaxelu byla studována u 22 pacientů se solidními nádory po 1hodinových infuzích přípravku
Apealea porovnávány celkové koncentrace paklitaxelu a koncentrace volného v plazmě po 1hodinové infuzi přípravku Apealea v dávce 260 mg/m2 s koncentracemi po 1hodinové
infuzi paklitaxelu vázaného na albumin o stejné dávce. Celkové plazmatické hladiny paklitaxelu byly
po infuzi obou forem podobné. Bylo prokázáno, že plazmatické hladiny volného paklitaxelu, tj.
koncentrace, která představuje farmakologicky aktivní paklitaxel v těle, po podání paklitaxelu
vázaného na albumin a přípravku Apealea byly bioekvivalentní údajů lze uvést, že hodnoty Cmax a AUC po 1hodinových infuzích přípravku Apealea stoupaly
v závislosti na dávkách pohybujících se v rozmezí od 150 do 275 mg/m2. Linearita v závislosti na
dávce nemohla být prokázána, protože byla pozorována velká interindividuální variabilita.

Distribuce

Paklitaxel je distribuován stejným dílem mezi plazmou a krví, jak je popsáno v publikovaných in vitro
údajích. Průměrná nevázaná frakce paklitaxelu 5,2 % a 4,3 % v průběhu času. To bylo v souladu s průměrnou fu po infuzi paklitaxelu vázaného na
albumin, která se pohybovala mezi 5,5 % a 4,5 % v průběhu času.

Byla hlášena vazba paklitaxelu na albumin i α1-kyselý glykoprotein, avšak mohly by být důležité i jiné
vazebné proteiny, například lipoproteiny. Nejsou k dispozici žádné informace o léčivých látkách
schopných vytlačit a nahradit paklitaxel vázaný na proteiny, ani není pravděpodobné, že by paklitaxel
byl schopen vytlačit jiné léčivé látky vzhledem k jeho nízké molární koncentraci v plazmě. Na základě
publikované literatury studie in vitro naznačují, že přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexamethasonu
nebo difenhydraminu nemá vliv na vazbu paklitaxelu na proteiny. Za podmínek in vitro bylo
prokázáno, že paklitaxel je substrátem influxních transportérových proteinů OATP1B3 a OATP1A2.

Během infuze přípravku Apealea a po ní paklitaxel rychle opouští plazmatický kompartment
s distribučním poločasem přibližně 0,6 hodin. Distribuční fáze je tak v zásadě kompletní 2 hodiny po
ukončení infuze. Tkáňová distribuce je rozsáhlá, přičemž distribuční objem v terminální eliminační
fázi je přibližně 155 l/m2, což odpovídá přibližně 280 l na průměrného pacienta s plochou povrchu těla
1,8 m2. Během eliminační fáze se tudíž pouze přibližně 1 % paklitaxelu v těle nachází v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Terminální poločas paklitaxelu po infuzi přípravku Apealea se mezi subjekty lišil cca 5násobně, a sice
v rozsahu 5–23 hodin. Podobně se i celková plazmatická clearance lišila cca 5násobně, od 8 do 41 l/h.
Má se za to, že vysoká interindividuální variabilita clearance je důsledkem variability aktivity
jaterních enzymů.

Biotransformace a eliminace paklitaxelu byly popsány v publikovaných studiích. Paklitaxel je
převážně eliminován jaterním metabolismem a vylučováním žlučí. Hlavním metabolitem paklitaxelu
je 6α-hydroxypaklitaxel. Dalšími metabolity jsou 3’-p-hydroxypaklitaxel
a 6α,3’-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorbu těchto metabolitů katalyzuje CYP2C8 a CYP3A4. Nebyl
zjištěn žádný farmakologicky aktivní metabolit. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že paklitaxel je
substrátem efluxního P-glykoproteinu. Hlavní cestou exkrece látek odvozených od paklitaxelu
u člověka je stolice, ve které hlavní látku představuje 6α-hydroxypaklitaxel. Renální exkrece tvoří
menší část, méně než 15 % dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Apealea u pacientů s poruchou funkce jater body 4.2 a 4.4pacienti s lehkou poruchou funkce jater eliminace v normálním rozmezí. Naproti tomu pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater
> 3 až ≤ 5 × ULNs pacienty s normální funkcí jater mají pacienti s poruchou funkce jater s celkovým bilirubinem
> 1,5 × ULN zvýšenou průměrnou AUC paklitaxelu o přibližně 20 %. Porucha funkce jater nemá
žádný vliv na průměrnou Cmax paklitaxelu. Farmakokinetické údaje u pacientů s celkovým bilirubinem
> 5 × ULN nejsou k dispozici.

Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Apealea u pacientů s poruchou funkce ledvin
významnou cestou, neočekávají se u této skupiny pacientů zvýšené plazmatické hladiny. Studie
populační farmakokinetiky s paklitaxelem vázaným na albumin prokázaly, že pacienti s lehkou
a středně těžkou poruchou funkce ledvin eliminace podobnou jako pacienti s normální funkcí ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin
Vliv věku, pohlaví, rasy a velikosti těla
Nebyla provedena žádná analýza vlivu věku, pohlaví nebo velikosti těla na eliminaci přípravku
Apealea. Byla však publikována studie populační farmakokinetiky u 168 pacientů léčených paklitaxelem na bázi rozpouštědla. V průměru byla u mužů rychlost eliminace paklitaxelu
o 20 % vyšší v porovnání se ženami. Pokud jde o věk, populační model naznačil přibližně 5% pokles
rychlosti eliminace paklitaxelu na každý 10letý přírůstek věku v porovnání s mediánem věku 56 let
v uvedené studii. To odpovídá 14% snížení u 86letého pacienta v porovnání s pacientem ve věku let. Dále bylo prokázáno, že rychlost eliminace paklitaxelu se zvyšuje s rostoucí velikostí těla. Model
ukázal, že zvětšení BSA o 0,2 m2 by vedlo k 9% zvýšení rychlosti eliminace. Existuje velmi málo
informací o tom, zda se eliminace paklitaxelu liší mezi různými rasami.