Anidulafungin accord

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anidulafunginu byla stanovena u zdravých dobrovolníků, zvláštních populací
pacientů. Byla pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (koeficient
variace ~ 25 %). Rovnovážný stav byl dosažen první den po podání nasycovací dávky
Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď, n (%)
Cílový
parametr
Celková
odpověď
měsíc až < 2 roky
(N = 16)
n (n/N, %)
roky až
< 5 let
(N = 18)
n (n/N,
%)
let až < 18 let
(N = 30)
n (n/N, %
Celkem
(N = 64)
n (n/N,
%)
EOIVT úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (4,.3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT úspěšná 11 (6,.8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Kontrola
ve 2. týdnu
úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Kontrola
v 6. týdnu
úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
/
(dvojnásobek udržovací dávky).

Distribuce

Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým biologickým poločasem (0,5-hodina) a distribučním objemem 30-50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny.
Anidulafungin se značně váže na lidské plazmatické proteiny (>99%). Nebyly prováděny žádné
specifické studie týkající se distribuce anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici
žádné informace ohledně penetrace/průniku anidulafunginu do mozkomíšního moku a/nebo přes
hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace

Jaterní metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky významným
substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že
anidulafungin bude mít klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných
izoenzymy cytochromu P450.

Anidulafungin je při fyziologických teplotách a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován
na peptid s otevřeným řetězcem, který postrádá antimykotickou účinnost. Degradační poločas
anidulafunginu in vitro při fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt
s otevřeným řetězcem postupně konvertován na peptidické štěpné produkty a eliminován
převážně biliární exkrecí.

Eliminace

Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas
přibližně 24 hodin, který charakterizuje většinu časového profilu plazmatických koncentrací.
Terminální poločas anidulafunginu, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu, je 50 hodin.

V klinické studii při podání jednorázové dávky byl zdravým dobrovolníkům podáván
radioaktivně značený (14C) anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky
bylo eliminováno stolicí během 9 dnů, z toho méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než % z podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí. Koncentrace anidulafunginu klesly pod
hranici měřitelnosti 6 dní po podání jedné dávky. Zanedbatelné množství radioaktivity dodané
značenou látkou bylo eliminováno z krve, moči a stolice za 8 týdnů po podání dávky.

Linearita

Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek podávaných
jedenkrát denně (15-130 mg).

Zvláštní populace

Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice
pozorované u zdravých dobrovolníků při populační farmakokinetické analýze. Při dávkovacím
režimu 200/100 mg denně a rychlosti infuze 1,1 mg/min v rovnovážném stavu by mohly
maximální a minimální plazmatické hladiny přibližně dosahovat 7 respektive 3 mg/l, s
průměrnou plochou pod křivkou (AUC) v rovnovážném stavu přibližně 110 mg.h/l.

Tělesná hmotnost
Přestože hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj
variability clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.

Pohlaví
/
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích
opakovaného podání byla clearance mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.

Starší pacienti
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi staršími
pacienty (pacienti ≥ 65, medián CL = 1,07 l/h) a populací mladších pacientů (pacienti < 65,
medián CL = 1,22 l/h), rozsah hodnot clearance však byl podobný.

Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců.

HIV pozitivita
Úpravy dávkování v závislosti na HIV pozitivitě nejsou zapotřebí, bez ohledu na souběžnou
antiretrovirovou léčbu.

Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u
pacientů s poruchou funkce jater dle klasifikace Child-Pugh A, B či C. Koncentrace
anidulafunginu nebyly zvýšeny u subjektů s jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti. Ačkoli
u pacientů se stupněm Child-Pugh C bylo pozorováno mírné snížení AUC, bylo stále v rozmezí
populačních odhadů pro zdravé dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii subjektů s lehkou,
středně těžkou, těžkou či terminální (na dialýze závislou) poruchou funkce ledvin byly
farmakokinetické parametry anidulafunginu podobné těm, které byly pozorovány u subjektů s
normální renální funkcí. Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván bez ohledu na
časování hemodialýz.

Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň 5denním dávkování byla sledována u imunokompromitovaných pediatrických (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let) pacientů s
neutropenií. Rovnovážný stav byl dosažen první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek
udržovací dávky) a rovnovážné Cmax a AUCss rostou v závislosti na dávce. Systémová
expozice po denní udržovací dávce 0,75 a 1,5 mg/kg/den byla u této populace srovnatelná s
expozicí pozorovanou u dospělých po dávce 50 respektive 100 mg/den. Oba režimy byly
pacienty dobře tolerovány.

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována
farmakokinetika anidulafunginu po podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,mg/kg/den u 66 pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě
populační farmakokinetické analýzy dat od dospělých i pediatrických pacientů s ICC byly
průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech pediatrických
pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < let) srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací dávku 200 mg a udržovací
dávku 100 mg/den. CL (l/h/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční objem v ustáleném
stavu (l/kg) byly ve všech věkových skupinách podobné.