Aldurazyme

Farmakoterapeutická skupina: Enzymy.
ATC kód: A16AB05.

Onemocnění MPS I
Poruchy ukládání mukopolysacharidů jsou způsobeny deficitem specifických lysozomálních enzymů
potřebných pro katabolismus glykosaminoglykanů onemocnění charakterizované deficitem α-L-iduronidázy, lysozomální hydrolázy, která katalyzuje
hydrolýzu terminálních α-L-iduronických zbytků dermatansulfátů a heparansulfátů. Redukovaná nebo
chybějící aktivita α-L-iduronidázy vede k akumulaci glykosaminoglykanů, dermatansulfátů a
heparansulfátů v mnoha druzích buněk a tkání.

Mechanismus účinku
Cílem enzymové substituční terapie je dosáhnout takové úrovně enzymatické aktivity, která postačuje
k hydrolýze akumulovaných substrátů a zabrání jejich dalšímu hromadění. Po intravenózní infuzi je
laronidáza z cirkulace rychle odstraněna a vychytána buňkami do lysozomů; nejpravděpodobněji přes
receptory pro mannoso-6 fosfát.

Purifikovaná laronidáza je glykoprotein s molekulární hmotností přibližně 83 kD. Laronidáza je po
sestřihu na N konci složena z 628 aminokyselin. Molekula obsahuje 6 N-vázaných oligosacharidových
modifikačních míst.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tři klinické studie s přípravkem Aldurazyme byly zaměřeny na vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti.
Jedna klinická studie byla zaměřena zejména na zhodnocení účinku přípravku Aldurazyme na
systémové manifestace MPS I, jako je nízká vytrvalost, restrikční plicní onemocnění, obstrukce
horních dýchacích cest, omezená pohyblivost kloubů, hepatomegalie a poruchy zraku. Jedna studie
hodnotila zejména bezpečnost a farmakokinetiku přípravku Aldurazyme u pacientů mladších pěti let,
zahrnovala však rovněž některá měření účinnosti. Třetí studie byla provedena za účelem zhodnocení
farmakodynamiky a bezpečnosti rozdílných dávkových režimů přípravku Aldurazyme.
Zatím neexistují klinická data demonstrující jakoukoli prospěšnost laronidázy v léčbě neurologických
manifestací choroby.

Bezpečnost a účinnost přípravku Aldurazyme byla testována v randomizované, dvojitě slepé,
placebem kontrolované klinické studii fáze 3 u 45 pacientů ve věku od 6 do 43 let. Přestože byli
zařazeni pacienti reprezentující celé spektrum projevů nemoci, většina z nich se nacházela ve středně
pokročilém stadiu a pouze u jednoho pacienta byla choroba závažnější. Zařazeni byli pacienti
s usilovnou vitální kapacitou plic stát po dobu 6 minut a ujít 5 metrů. Pacienti dostávali buď 100 U/kg přípravku Aldurazyme nebo
placebo každý týden celkem po dobu 26 týdnů. Primárními cílovými parametry účinnosti byly
procentuální změny předpokládané normální FVC a absolutní vzdálenost, kterou pacienti ušli v
šestiminutovém testu chůze studie, kde všichni dostávali 100 U/kg přípravku Aldurazyme každý týden po dobu dalších 3,5 let

Po 26 týdnech terapie pacienti léčení přípravkem Aldurazyme zaznamenali zlepšení dechové funkce a
schopnosti chůze v porovnání s placebem, jak je uvedeno níže.

Fáze 3, 26 týdnů léčby
srovnání s placebem

Hodnota p Interval spolehlivosti
Odhadované procento 
FVC
průměr 5,6 -
medián 3,0 0,009 0,9 – 8,6MWT 
průměr 38,1 -
medián 38,5 0,066 -2,0 – 79,
Otevřená rozšířená studie vykázala zlepšení a/nebo udržení těchto účinků až po dobu 208 týdnů ve
skupinách Aldurazyme/Aldurazyme a po dobu 182 týdnů ve skupinách Placebo/Aldurazyme, jak je
ukázáno v níže uvedené tabulce.

Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme
po 208 týdnechPrůměrná změna oproti výchozím
hodnotám před léčbou
Odhadované procento FVC 㘀objem plic i nadále rostl souměrně s výškou u rostoucích dětských pacientů.
Obě skupiny překročily minimální klinicky významný rozdíl
Z 26 pacientů s abnormálním objemem jater před zahájením léčby bylo u 22 dosaženo normální velikosti jater. Došlo k rychlému snížení GAG vylučovaných močí kreatininuv moči poklesly o 77 % ve skupině Placebo/Aldurazyme a o 66 % ve skupině
Aldurazyme/Aldurazyme; na konci studie dosáhla jedna třetina pacientů GAG v moči.

Pro určení heterogenity projevu nemoci u všech pacientů pomocí složeného cílového parametru, který
shrnoval klinicky významné změny napříč pěti proměnnými účinnosti normálu FVC, vzdálenosti 6MWT, rozsah pohybu ramenního kloubu, AHI a ostrosti viděnícelková odezva ve zlepšení u 26 pacientů zhoršení došlo u 9 pacientů
Byla provedena otevřená jednoroční klinická studie fáze 2, která hodnotila zejména bezpečnost a
farmakokinetiku přípravku Aldurazyme u 20 pacientů mladších 5 let v době zařazení do studie
dostávali jednou týdně infuzi přípravku Aldurazyme 100 U/kg po celkovou dobu 52 týdnů. U pacientů došlo ke zvýšení dávky na 200 U/kg během posledních 26 týdnů, protože měli zvýšené
hladiny GAG v moči ve 22. týdnu.
Osmnáct pacientů studii dokončilo. Aldurazyme byl v obou dávkách dobře snášen. Průměrné hladiny
GAG v moči poklesly o 50 % ve 13. týdnu a na konci studie byly snížené o 61 %. Při dokončení studie
vykázali všichni pacienti zmenšení velikosti jater a 50 % pacientů s hypertrofií levé komory poklesl z 53 % komory se znormalizovala v poměru k tělesnému povrchu poklesem o 0,9 Z-skóre pacientů vykázalo výškový nárůst se závažným fenotypem normální tempo mentálního rozvoje, zatímco starší pacienti se závažným fenotypem vykázali omezený
nebo žádný rozvoj poznávacích schopností.

Pro zhodnocení farmakodynamického účinku na hladiny GAG v moči, objem jater a šestiminutový test
chůze V této 26 týdnů trvající otevřené studii dostalo 33 pacientů s MPS I jeden ze čtyř dávkových režimů
přípravku Aldurazyme: 100 U/kg intravenózně každý týden intravenózně každý týden, 200 U/kg intravenózně každé 2 týdny nebo 300 U/kg intravenózně každé
týdny. Neprokázala se žádná výhoda vyššího dávkování oproti doporučené dávce. Režim podání
200 U/kg intravenózně jednou za dva týdny může být přijatelnou alternativou pro pacienty, kteří mají
obtíže přijímat infuzi každý týden. Neexistují však důkazy, že by dlouhodobá klinická účinnost těchto
dvou dávkových režimů byla rovnocenná.