Agnis combi

Vildagliptin/metformin

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi fixní kombinací dávky vildagliptinu/metforminu ve třech silách (mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin
hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku obsahujícího
vildagliptin/metformin. Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z
přípravku obsahujícího vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg sníženy, což se projevilo ve snížení Cmax
o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek vildagliptinu a
metforminu.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byly
pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Rozsah změny však není klinicky významný,
takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a
odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vivo
studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není
metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance
vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které
jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin
neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval
metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.
Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v
nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je
přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupaly Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v závislosti na čase (AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů
Pohlaví: U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány
žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptinu. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18-40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla
systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance
byla snížena ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za 2,hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu je u zdravých jedinců přibližně 50-%. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu je
dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml.
V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu v plazmě μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byla vrcholová
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholové plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že
metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena
úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám
metforminu v plazmě.