AGNIS COMBI -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Agnis Combi 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg
(odpovídá metforminum 780 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 4,2 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, bikonvexní, oválné potahované tablety označené „50“ na jedné straně a „1000“ na straně druhé.
Rozměry potahovaných tablet jsou 21,6 x 10,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Agnis Combi je indikován k léčbě diabetu mellitu 2. typu:
• Agnis Combi je indikován k léčbě dospělých pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající úpravy
glykemie maximální tolerovanou dávkou perorálně podávaného samotného metforminu, nebo kteří již byli
léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.
• Agnis Combi je indikován v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. k trojkombinační léčbě) jako
doplněk diety a cvičení u dospělých pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kontrolován
metforminem a deriváty sulfonylmočoviny.
• Agnis Combi je indikován v trojkombinační léčbě s inzulinem, jako doplněk diety a cvičení ke zlepšení
kontroly glykemie u dospělých pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající úpravy glykemie stabilní
dávkou inzulinu a samotným metforminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min)
Dávkování antihyperglykemické léčby přípravkem Agnis Combi má být individualizováno na základě
pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální
doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Agnis Combi může být zahájena
tabletou o síle 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jedna tableta ráno a druhá večer.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v
monoterapii:
Zahajovací dávka přípravku Agnis Combi má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní
dávka 100 mg) společně s již užívanou dávkou metforminu.

- U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu ve formě
samostatných tablet:
Léčba přípravkem Agnis Combi má být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s metforminem a deriváty
sulfonylmočoviny:
Dávka přípravku Agnis Combi má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se Agnis Combi užívá v kombinaci s
deriváty sulfonylmočoviny, má se zvážit nižší dávka derivátů sulfonylmočoviny ke snížení rizika
hypoglykemie.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s inzulinem a maximální
tolerovanou dávkou metforminu:
Dávka přípravku Agnis Combi má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojkombinační perorální léčby v kombinaci s
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (≥65 let)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je sklon ke snížení funkce ledvin, má se u
starších pacientů užívajících Agnis Combi pravidelně sledovat funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace se má vyhodnotit před zahájením léčby přípravky obsahujícími metformin a
následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u
starších pacientů se má renální funkce vyhodnocovat častěji, např. každých 3-6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu se má rozdělit nejlépe do 2-3 denních dávek. Před zahájením léčby
metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min se mají znovu vyhodnotit faktory, které mohou zvyšovat
riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Agnis Combi, je třeba použít jednotlivé
monokomponenty namísto fixní kombinace.

GFR ml/min Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je mg. V souvislosti se snižující se
funkcí ledvin lze zvážit snížení
dávky.
Dávku není třeba upravovat.
45-59 Maximální denní dávka je mg. Úvodní dávkou je nejvýše
polovina maximální dávky.
Maximální denní dávka je mg.
30-44 Maximální denní dávka je mg. Úvodní dávkou je nejvýše
polovina maximální dávky.
<30 Metformin je kontraindikován.


Porucha funkce jater
Agnis Combi nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají před
zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST)
více než 3x nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz body 4.3. 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Agnis Combi dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost
přípravku Agnis Combi u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Užívání přípravku Agnis Combi s jídlem nebo těsně po jídle může snížit výskyt gastrointestinálních
příznaků souvisejících s metforminem (viz též bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- Diabetické prekóma
- Těžké renální selhání (GFR <30 ml/min) (viz bod 4.4)
- Akutní stavy s potenciálem pro narušení funkce ledvin, např.:
- dehydratace
- závažná infekce
- šok
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)
- Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie, např.:
- srdeční nebo respirační selhání
- nedávný infarkt myokardu
- šok
- Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)
- Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
- Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Agnis Combi není náhradou za inzulin u pacientů, u kterých je nutné inzulin podávat, a nemá se používat
u pacientů s diabetem 1. typu.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Ke kumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) se má
metformin dočasně vysadit a doporučuje se kontaktovat zdravotnického pracovníka.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), se má u pacientů léčených metforminem zahájit s opatrností. Další rizikové faktory
laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný
diabetes mellitus, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako
souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz také body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a
vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (<7,35),
zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (>5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr
laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s
následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin se má vysadit před
nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno dříve než hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a zjištěno, že je
stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce
GFR má být vyhodnocena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).
Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR <30 ml/min a má se dočasně vysadit při výskytu stavů,
které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater nemají být léčeni přípravkem Agnis Combi včetně pacientů, kteří mají
před zahájením léčby zvýšené hodnoty ALT nebo AST více než 3x nad ULN (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních funkčních
testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před
zahájením léčby přípravkem Agnis Combi, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy
musí být během prvního roku léčby přípravkem Agnis Combi monitorovány v tříměsíčních intervalech,
dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, má
být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále
prováděno častější vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se hladina(y) vrátí k normálním
hodnotám. Pokud by 3násobné nebo vyšší zvýšení AST nebo ALT nad ULN přetrvávalo, doporučuje se
léčbu přípravkem Agnis Combi ukončit. U pacientů, u kterých se objeví ikterus nebo jiné příznaky
naznačující poruchu funkce jater, musí být léčba přípravkem Agnis Combi ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Agnis Combi a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být
léčba přípravkem Agnis Combi znovu zahájena.

Poruchy kůže
V preklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšené incidenci kožní
léze, zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené. Po uvedení na trh byly
navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena
pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o
typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Při podezření na pankreatitidu je vildagliptin třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, léčba
vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát
opatrnosti.
Hypoglykemie
Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin v
kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší
dávka derivátů sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Chirurgický výkon
Podávání metforminu musí být přerušeno po dobu operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nemají tento léčivý
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí pro vildagliptin/metformin. Následující tvrzení
vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP
450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory
těchto enzymů.

Výsledky klinických studií provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glyburidem v kombinaci s vildagliptinem neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce u
cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-glykoprotein substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u
zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s
vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a
simvastatinem. V těchto studiích nebyly po souběžném podávání vildagliptinu pozorovány klinicky
významné farmakokinetické interakce. Toto však nebylo potvrzeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
některými léčivými látkami, včetně thiazidů, kortikosteroidů, tyreoidálních přípravků a sympatomimetik.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění,
při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí
být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena
renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kationaktivní léčivé látky
Kationaktivní léčivé látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou
vzájemně reagovat s metforminem tak, že soutěží o společný renální tubulární transportní systém, proto
zpožďují vylučování metforminu, který může zvyšovat riziko laktátové acidózy. Studie u zdravých
jedinců ukázaly, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšoval systémovou expozici
metforminu (AUC) o 50 %. Proto se při souběžném podávání kationaktivních léčivých látek
vylučovaných renální tubulární sekrecí má zvážit pečlivé monitorování glykemie, úprava dávky s ohledem
na doporučené dávkování a změna diabetické léčby (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory,
antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových
přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom má
být informován a je třeba častěji provádět vyšetření hladiny glukózy v krvi, především na začátku léčby. V
průběhu podávání souběžné léčby a při jejím ukončení může být nutné upravit dávkování přípravku Agnis
Combi.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je to
nutné, má být dávkování antihyperglykemického léčivého přípravku během léčby jiným léčivým
přípravkem a při jeho ukončení upraveno.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Dostatečné údaje o podávání vildagliptinu/metforminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly pro vildagliptin podávaný ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu. Pro metformin
nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech provedené s
vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byly
prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Agnis Combi se
během těhotenství nemá podávat.

Kojení
Studie na zvířatech ukázaly, že vildagliptin i metformin jsou vylučovány do mléka. Není známo, zda se
vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se v malém množství do mateřského
mléka vylučuje. Vzhledem k možnému riziku hypoglykemie u novorozence v souvislosti s metforminem a
nedostatku dat u lidí pro vildagliptin se Agnis Combi v období kojení nemá podávat (viz bod 4.3).

Fertilita
S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se
jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Nicméně
bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla prokázána souběžným podáváním vildagliptinu a
metforminu (viz bod 5.2). Údaje zde demonstrované se vztahují k souběžnému podávání vildagliptinu a
metforminu, kde byl vildagliptin přidán k metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde by byl metformin
přidán k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu
Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní
dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se po
vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné
terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥3x ULN (klasifikováno jako
přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % pro
vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny
komparátory. Tato zvýšení aminotransferáz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a
nebyla doprovázena cholestázou nebo ikterem.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší podíl případů byl hlášen, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitory. Většina
případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a
absolutní frekvence. Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích pro metformin
v souhrnu údajů o přípravku dostupném v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem ve dvojitě zaslepené studii
(n=208)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 100 mg denně + metformin nebylo hlášeno
ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených kombinací vildagliptin 100 mg
denně + metformin nebo placebo + metformin.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci s
metforminem (1 %) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4 %). V rameni s
vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.
V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně
podáván s metforminem (+0,2 pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či neočekávaná rizika
při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s deriváty sulfonylmočoviny

Tabulka 2 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny (n=157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid). Jedna závažná
hypoglykemická příhoda byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině s
vildagliptinem a -0,1 kg ve skupině s placebem).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně v
kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (n=371)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glykemie
Poruchy nervového systému
Časté Bolesti hlavy, třesavka
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroezofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, flatulence

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s
inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků 0,3 %
ve skupině s vildagliptinem a žádné ukončení léčby ve skupině s placebem.
Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % ve skupině s
vildagliptinem oproti 16,4 % ve skupině s placebem). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů ve skupině s placebem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí tělesné
hmotnosti ve skupině s vildagliptinem a žádná změna tělesné hmotnosti ve skupině s placebem).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci

Vildagliptin

Tabulka 4 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n=1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horních cest dýchacích
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať
Méně časté Bolest hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní otoky
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií nebyla celková incidence ukončení léčby z důvodu nežádoucích
účinků vyšší u pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně (0,3 %) ve srovnání s placebem (0,6 %)
nebo komparátory (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena u
0,4 % (7 z 1855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1082) pacientů
ve skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké příhody nebyly
hlášeny.

V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně
podáván jako monoterapie (-0,3 pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).
Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika
v monoterapii vildagliptinem.

Metformin

Tabulka 5 - Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné Odchylky jaterních funkčních testů nebo hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné Kožní reakce jako erytém, pruritus a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při dlouhodobé léčbě
pacientů metforminem. U pacientů s megaloblastickou anemií se doporučuje uvažovat o takové etiologii.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, ustupující po vysazení
metforminu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně
mizí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po jídle.
Gastrointestinální snášenlivost může také zlepšit pomalé zvyšování dávky.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 - Postmarketingové nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po
vysazení léčivého přípravku)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního
pemfigoidu


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem a metforminem v kombinaci.

Vildagliptin
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy
Informace o možných symptomech předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie snášenlivosti se
vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg
byly tři případy bolesti svalů a jednotlivé případy mírné a transientní parestezie, horečky, otoků a
přechodného zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky dolních a
horních končetin, zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny
myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky dolních končetin a ve dvou případech parestezie.
Všechny symptomy a laboratorní abnormality vymizely bez léčby po vysazení studovaného léčivého
přípravku.

Metformin
Rozsáhlé předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn
hemodialýzou, hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) nicméně odstranit lze. Doporučuje se podpůrná
léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD
Mechanismus účinku
Agnis Combi obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke
zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů
buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní
glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových
hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50–mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-
β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk
na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.


Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální glykemii.
Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v
periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii. To
bylo u terapeutických dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků u
pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem ve
skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným
monoterapií derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů a rok),
p=0,0034;
- signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin 7,příhod/1000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017;
- signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů a
rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným
skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinu 18,9 příhod/pacientů a rok (p=0,021)
- signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů a
rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru HbA1c
ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce
vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥0,7 % oproti výchozí
hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus metforminem
(46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -
1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu byl
pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří užívali
vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka:
894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %.
Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s
glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou léčebných
skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu hypoglykemií
přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při přidání
gliklazidu k metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v
porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu s
metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát
denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů. Vildagliptin/metformin mg/1000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát
denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,% z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou
≥10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci s
metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem
a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení
HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při
současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání metforminu (n=173). Vildagliptin v
kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo
placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V
podskupinách léčených inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované
průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metforminu
bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové
populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % ve skupině s placebem. U pacientů užívajících
vildagliptin nebyl pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících
placebo byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně kompenzován
inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo průměrné snížení
hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky významně větší
než u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u
skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba
vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný
cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse
Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z
kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo


[Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem.
Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo
nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %)
pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes
mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/metformin

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi fixní kombinací dávky vildagliptinu/metforminu ve třech silách (mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin
hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku obsahujícího
vildagliptin/metformin. Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z
přípravku obsahujícího vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg sníženy, což se projevilo ve snížení Cmax
o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek vildagliptinu a
metforminu.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byly
pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Rozsah změny však není klinicky významný,
takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a
odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vivo
studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není
metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance
vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které
jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin
neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval
metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.
Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v
nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je
přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupaly Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v závislosti na čase (AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů
Pohlaví: U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány
žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptinu. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18-40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla
systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance
byla snížena ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za 2,hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu je u zdravých jedinců přibližně 50-%. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu je
dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml.
V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu v plazmě μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byla vrcholová
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholové plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že
metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena
úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám
metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených v
přípravku AGNIS COMBI. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací
látek. Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo
metforminem.

Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a
při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u
potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti
plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě
pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek. Studie pre a
postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou
pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně
200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů
přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na
myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu
mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u člověka) a
100 mg/kg (16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto
nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka na základě chybějící
genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a
vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Ty
byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění
kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly
zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg u
člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hyprolosa
Částečně substituovaná hyprolosa
Magnesium-stearát

Mezivrstva
Hypromelosa 2910/5 (5 mPas)

Potahová vrstva
Hypromelosa 2910/15 (15 mPas)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E 172)
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC//Al blistr

Velikosti balení: 30 a 60 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BELUPO lijekovi i kozmetika d.d.
Ulica Danica 48000 Koprivnica
Chorvatsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/360/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 1. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 3.