Adatam

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů,
ATC kód: G04CA52

Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru 5-α-
reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky
onemocnění, zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost
chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za
přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za
růst prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině
prostaty a hrdle močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních
skupin byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n=1 623), tamsulosin 0,41 mg/den (n=1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1 610) u mužských jedinců se středně

těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo
antagonistou alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate
Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou
na kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax)
a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny
Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6.
měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé
léčivé látky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno
statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné
zlepšení BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -
1,7 u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo toto zlepšení rychlosti proudu
moče a BII v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního
výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala
kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP
(65,8% snížení rizika p<0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií
tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby
byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve
srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo
chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence
ARM nebo chirurgického v důsledku BHP výkonu do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr

Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon v
důsledku BHP (%)
Incidence ve 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese*
(%)
48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí hodnoty)
[16,6] -
6,3
[16,4] -
5,3b
[16,4] -
3,8a

Qmax (ml/s) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí hodnoty)
[10,9]
2.4
[10,6]
2.0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]
48. měsíc (% změna z výchozí
hodnoty)
[54,7] -
27,3
[54,6] -
28,0
[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (% změna z výchozí
hodnoty)
[27,7] -
17,9
[30,3] -
26,5
[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí hodnoty)
[5,3] -
2,2
[5,3]
1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné
změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body,
ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Měřené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem
ve 48. měsíci.
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem
ve 48. měsíci.

Dutasterid
Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních,
placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně
těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥30 ml a hodnotu PSA v rozmezí
1,5–10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie
poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali
ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku
randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s
dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené
studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM)
a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným
skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou
letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco
ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly
mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu
prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené
rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
<15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila

o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou
skupinami byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu
moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu
dalších 2 let v rozšířených otevřených studií.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve
skupině dutasteridu 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30–73), aby se zabránilo
jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové
skupině 4,1 % a ve skupině dutasteridu 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky
významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33–109),
aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení
formálně studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a
podpořit růst vlasů u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání
dutasteridu byly hladiny volného tyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání
dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml).
Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) zůstaly v
normálním rozmezí hodnot (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny volného tyroxinu byly stabilní v
normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání
placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií
nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a
v době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly
ohlášeny 2 případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který
užíval placebo. V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 paciento-roků expozice dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a
tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n=339 případů
karcinomu prsu a n=6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii
(n=398 případů karcinomu prsu a n=3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje
karcinomu prsu u mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4).
Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní
riziko u ≥1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s <1 rokem užívání: 0,70:
95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti
s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62; 1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.


Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální
snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o
23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot
placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech
sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině
s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny
parametry ve všech časových úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem
definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s
dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým
výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou
léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a
tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů
ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE)
byla vyšší incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce
0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126;
0,4 %). Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u
subjektů užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve
srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %),
placebo s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, <0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfaadrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n=18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených
s užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88;
1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až
10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let
(studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u
706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů
diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou
léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5–6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre
8–10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů
s karcinomem s Gleason skóre 8–10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12;
0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8–10 ve srovnání se skupinou s placebem

(n=1; <0,1 %) (p=0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu
na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován
karcinom prostaty s Gleason skóre 8–10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok)
shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem
bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8–10 nižší
během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci
karcinomů s Gleason skóre 7–10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).

Ve dvouleté studii následného sledování doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné
nové případy karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8–10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích,
byl výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8–10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci
174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, ani úmrtí spojené s
karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce
Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n=243 dutasterid/tamsulosin, n=placebo). Statisticky významné (p<0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual
Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla
podávána kombinovaná léčba. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a
celkového uspokojení spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání
účastníků studie, kterým byl podáván kombinace dutasterid/tamsulosin; byla u nich
vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem
(p<0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně
polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí
účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8)

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt
nežádoucích účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací
hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje
příznaky jímací, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na
jímací a iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení
nebo katetrizace je významně oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní
rezistence. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního
tlaku.