Activelle

Klinické zkušenosti

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích přípravku Activelle byly vaginální
krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny přibližně u 10 % až 20 % pacientek. Vaginální krvácení
se obvykle projevilo v počátečních měsících léčby. Bolest prsů obvykle po několika měsících léčby
zmizela. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v randomizovaných klinických studiích, kdy byl ve skupině
pacientek, jimž byl podáván přípravek Activelle, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn jejich
vyšší výskyt a kde může celkový závěr pravděpodobně souviset s léčbou, jsou uvedeny v následující
tabulce.

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥ ㄀巾　 
Časté
≥ ㄀一㄰　㬀!! ㄀巾　 
Méně časté
≥ ㄯㄠ〰〻 㰀 ㄯ㄰　 
 
Vzácné 
≥ ㄯ㄰‰〰㬀 
㰱一㄀ 　〰  
Infekce a 
infestace
Genitální
kandidóza nebo
vaginitida, rovněž
viz „Poruchy
reprodukčního
systému a prsu“


Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost, viz
rovněž „Poruchy
kůže a podkožní
tkáně錀 
 
Poruchy
metabolismu a
výživy

Retence tekutin,
viz „Celkové
poruchy a reakce v
místě aplikace錀 

Psychiatrické
poruchy
Deprese nebo
zhoršení deprese
Nervozita
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy,
migréna nebo
zhoršení migrény

Cévní poruchy   Povrchová
tromboflebitida
Hluboká žilní
琀爀潭扯攀洀戀潬椀攀Ⰰ 
瀀汩挀渀攀洀戀漀汩攀 
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Bolesti břicha,
břišní distenze
nebo
břišní diskomfort,
灬祮愀琀潳琀 湥扯 
湡擽洀滭 
 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
hirsutismus nebo
akné,
pruritus nebo
kopřivka 
 
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Křeče nohou  
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Bolest nebo
citlivost prsů,
vaginální
hemoragie
Edém nebo
zvětšení prsů,
zhoršení stavu
G
ORåQtFK ILEURLG
$
nebo opakovaný
výskyt děložních
fibroidů nebo
děložní fibroidy

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní edém Lék je neúčinný
9\ãHW
HQt Zvyšování tělesné
hmotnosti


Zkušenosti z postmarketingového sledování:
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly spontánně hlášeny i dále uvedené nežádoucí
účinky, o nichž panuje názor, že mohou s léčbou přípravkem Activelle souviset. Uváděný výskyt těchto
spontánních nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (< 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze
určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením nežádoucích
účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost proto musí
být posuzována v tomto světle:

– Benigní a maligní neoplazie (včetně cyst a polypů): rakovina endometria.
– Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktická
reakce/šok)

– Psychiatrické poruchy: nespavost, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida.
– Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda
– Poruchy oka: poruchy vidění.
– Srdeční poruchy: infarkt myokardu
– Cévní poruchy: zhoršení hypertenze.
– Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení.
– Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza,
opakovaná cholelitiáza.
– Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotický edém.
– Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus.
– Vyšetření: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení krevního tlaku.

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s podáváním estrogenů/progestagenů:
– poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém,
vaskulární purpura.
– pravděpodobná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko rakoviny prsu

U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až
dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování rakoviny prsu.

U pacientek užívajících samotné estrogeny je zvýšení rizika nižší, než riziko pozorované u kombinované
estrogen-progestagenové léčby.

Míra rizika je závislá na délce užívání (viz bod 4.4).

Odhady absolutního rizika založené na výsledcích nejrozsáhlejší randomizované placebem
kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií jsou
prezentovány níže:

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

Věk při zahájení
䠀匀T
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly
v pětiletém období (54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
pětiletém období
HST obsahující samotný estrogen 
50 13,3 1,2 2,Kombinovaná estrogenⴀprogestagenová terapie 
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet případů rakoviny prsu
navíc proporcionálně měnit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)


Věk při zahájení
䠀匀T
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly,
v desetiletém období (59 let) *
Poměr rizik  Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
desetiletém období
HST obsahující samotný estrogen 
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogenⴀprogestagen 
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet případů rakoviny prsu
navíc proporcionálně měnit. 
 
US WHI studie – dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí 
 (roky)
Výskyt za dobu 5 let na
㄀ 000 žen ve větvi užívající
placebo
3RP
U UL]LND D
95% CI
Případy navíc za 5 let
užívání na 1 000 žen
užívajících HST (95% &,
&((VDPRWQêHVWURJHQ
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
&((03$HVWURJHQ-SURJHVWDJHQ


50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)
* WHI studie u žen, jimž byla odňata děloha a které nevykazovaly zvýšené riziko rakoviny prsu.
** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly HST, nebylo během
prvních 5 OHWOpþE\]MHYQp]YêãHQpUL]LNR3R OHWHFKE\ORUL]LNRY\ããtQHåXåHQQHXåtYDMtFtFK+67

Riziko rakoviny endometria

U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko rakoviny endometria cca 5 případů na každých
000 žen.

U žen s intaktní dělohou není užívání HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje
riziko rakoviny endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů roste riziko rakoviny
endometria v epidemiologických studiích v rozsahu 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na
každých 1 000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit
tomuto zvýšenému riziku. V MWS nezvýšilo užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST
po dobu 5 let riziko rakoviny endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Riziko rakoviny vaječníků

Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy rakoviny vaječníků (viz bod 4.4).


Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST, zvýšené
riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U
žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostikována
rakovina vaječníků přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózní tromboembolie

HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózní tromboembolie, tj.
trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během
prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže:

WHI Studie – dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech užívání

Věkové rozmezí 
 (roky)
Výskyt za 5 let na 1 　〰 
žen ve větvi užívající
placebo
Poměr rizika a
㤵─ CI
Případy navíc za 5 let
užívání na 1 000 žen
užívajících HST (95% CI)
Samotný estrogen podávaný perorálně* 
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Kombinace estrogenⴀprogestagen podávaná perorálně 
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Riziko ischemické choroby srdeční

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5násobným zvýšením
relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se
užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku.
Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI Studie kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech
užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let na 1 〰〠
žen ve větvi užívající placebo
Poměr rizika a
㤵─ CI
Případy navíc za 㔀 let užívání
na 1000 žen užívajících HST
(95% CI)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky


Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek