Aclasta

Farmakoterapeutická skupina: Léky pro léčbu kostních onemocnění: bisfosfonáty, ATC kód:
M05BA
Mechanismus účinku

Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík, a působí především v
kostech. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí.

Farmakodynamické účinky

Selektivní působení bisfosfonátů na kost je založené na jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti.

Hlavním molekulárním cílem kyseliny zoledronové v osteoklastech je enzym
farnesylpyrofosfátsyntáza. Dlouhé působení kyseliny zoledronové lze přičíst její vysoké vazebné
afinitě k aktivnímu místu farnesylpyrofosfátsyntázy minerálu.

Léčba přípravkem Aclasta rychle snížila míru kostního obratu ze zvýšených postmenopauzálních
hladin, přičemž markery resorpce dosáhly minima za 7 dní a markery novotvorby za 12 týdnů. Poté se
kostní markery stabilizovaly na premenopauzálních hodnotách. Při opakovaném dávkování jednou za
rok nedošlo k progresivnímu snížení markerů kostního obratu.

Klinická účinnost léčby postmenopauzální osteoporózy
Účinnost a bezpečnost přípravku Aclasta v dávkování 5 mg jednou ročně ve 3 po sobě následujících
letech byla prokázána u žen v postmenopauze hmoty krčku femuru středně závažnou vertebrální zlomeninou nebo bez průkazu současné vertebrální zlomeniny bisfosfonáty nedostávalo. Ženy, u nichž byl sledován výskyt vertebrálních zlomenin, nedostávaly
souběžnou osteoporotickou léčbu, která ale byla přípustná u žen sledovaných s výskytem zlomeniny
celkového proximálního femuru a ostatních klinických zlomenin. Souběžná osteoporotická léčba
zahrnovala: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonální substituční léčbu, tibolon; jiné bisfosfonáty
byly nepřípustné. Všechny ženy dostávaly denně přípravky s 1000 až 1500 mg elementárního kalcia a
400 až 1200 IU vitaminu D.

Účinek na morfometrické vertebrální zlomeniny
Aclasta významně snížila výskyt jedné nebo více nových vertebrálních zlomenin po dobu tří let,
přičemž k signifikantnímu snížení incidence došlo již v prvním roce
Tabulka 2 Přehled účinnosti na vertebrální zlomeniny ve 12., 24. a 36. měsíci

Výsledek Aclasta
Placebo
Absolutní snížení
výskytu zlomenin v %
Relativní snížení
výskytu zlomenin v %
Nejméně jedna nová
vertebrální zlomenina
1,5 3,7 2,2 Nejméně jedna nová
vertebrální zlomenina
2,2 7,7 5,5 Nejméně jedna nová
vertebrální zlomenina
3,3 10,9 7,6 ** p <0,
Ve skupině pacientů ve věku nad 75 let včetně, kteří byli léčeni přípravkem Aclasta, se snížilo riziko
vertebrálních zlomenin ve skupině o 60 % oproti skupině s placebem
Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuru
Aclasta prokázala konzistentní účinek po dobu 3 let, jehož výsledkem bylo 41 % snížení rizika
zlomeniny celkového proximálního femuru proximálního femuru byl 1,44 % u pacientek léčených přípravkem Aclasta oproti 2,49 % u pacientek
léčených placebem. Riziko bylo sníženo o 51 % u pacientů, kteří neužívali bisfosfonáty a o 42 % u
pacientů, kterým byla povolena souběžná osteoporotická léčba.

Účinek na ostatní klinické zlomeniny
Všechny klinické zlomeniny byly ověřeny na základě radiografických a/nebo klinických průkazů.
Přehled výsledků je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin během 3 let

Výsledek Aclasta
míra
výskytu
Placebo
míra
výskytu
Absolutní snížení
výskytu zlomenin v
%
Relativní snížení
rizika výskytu
zlomenin v % Jakákoliv klinická zlomenina Klinická vertebrální zlomenina
0,5 2,6 2,1 Nevertebrální zlomenina *p<0,001, **p<0,
Účinek na denzitu kostní hmoty Aclasta významně zvýšila BMD v oblasti bederní páteře, kyčlích, a distální části radia oproti léčbě
placebem ve všech časových bodech studie léčby přípravkem Aclasta ve srovnání s placebem ke zvýšení BMD v bederní páteři o 6,7 %, v
proximálním femuru celkově o 6,0 %, v krčku femuru o 5,1 % a v distální části radia o 3,2 %.

Histologie kosti
Bioptické vzorky kosti byly získány ze hřebenu kosti kyčelní 1 rok po třetí jednoroční dávce u
152 postmenopauzálních pacientek s osteoporózou léčených přípravkem Aclasta placebem fibróza kostní dřeně ani tvorba pletivové kosti nebyly u pacientek léčených přípravkem Aclasta
zjištěny. Stopy tetracyklinu byly detekovány až na jedinou výjimku ve všech 82 bioptických vzorcích
u pacientek s přípravkem Aclasta. Analýza provedená mikropočítačovou tomografií zvýšení objemu trabekulární kosti a zachování struktury trabekulární kosti u pacientek léčených
přípravkem Aclasta oproti placebu.

Markery kostního obratu
Kostní izoenzym alkalické fosfatázy terminální propeptid kolagenu I studie v pravidelných intervalech u podskupin, do kterých bylo zařazeno 517 až 1246 pacientek. Ve
12. měsíci léčba jednoroční dávky přípravku Aclasta 5 mg dosáhla významného snížení BSAP o 30 %
v porovnání s výchozími hodnotami, ve 36. měsíci se snížení udrželo na 28 % pod výchozími
hodnotami. Ve 12. měsíci byl P1NP významně snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve
36. měsíci se snížení udrželo na 52 % pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl b-CTx významně
snížen o 61 % pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 55 % pod výchozími
hodnotami. Během tohoto celého období byly markery kostního obratu koncem každého roku na
premenopauzální hodnotě. Opakování dávky nevedlo k dalšímu snížení markerů kostního obratu.

Účinek na tělesnou výšku
Ve tříleté studii osteoporózy byla jednou za rok změřena výška použitím stadiometru. Ve skupině
s přípravkem Aclasta byla ztráta výšky přibližně o 2,5 mm menší oproti placebu 3,5 mm
Doba pracovní neschopnosti
Aclasta v porovnání s placebem signifikantně snížila střední dobu omezené aktivity kvůli bolestem
zad o 17,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli bolestem zad o 11,3 dnů a signifikantně snížila střední
dobu omezené aktivity kvůli zlomeninám o 2,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli zlomeninám o
0,5 dne
Klinická účinnost v léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným rizikem zlomenin po nedávné
zlomenině celkového proximálního femuru
Incidence klinických zlomenin, zahrnující zlomeniny vertebrální, nevertebrální a zlomeniny celkového
proximálního femuru, byla hodnocena u 2 127 mužů a žen ve věku 50-95 let s nedávnou kteří byli sledováni v průměru po dobu 2 let, kdy byli léčeni Aclastou. Přibližně 42 % pacientů mělo
BMD T-skóre v krčku femuru pod –2,5 a přibližně 45 % nad –2,5. Aclasta byla podávána jednou za
rok až do doby, kdy byly nejméně u 211 pacientů potvrzeny klinické zlomeniny. Hladiny vitaminu D
nebyly rutinně stanovovány, ale většině pacientů byla podána nárazová dávku vitaminu D 125 000 UI perorálně nebo intramuskulárněsuplementováni 1 000 až 1 500 mg elementárního kalcia a 800 až 1 200 UI vitaminu D denně. U 95 %
pacientů byla infuze podána po dvou nebo více týdnech po reparaci zlomeniny celkového
proximálního femuru, přičemž medián doby podání infuze byl přibližně 6 týdnů po reparaci zlomeniny
celkového proximálního femuru. Primárním parametrem účinnosti byla incidence klinických zlomenin
v průběhu trvání studie.

Účinek na všechny klinické zlomeniny
Incidence klíčových ukazatelů rizika klinických zlomenin je uvedena v Tabulce 4.

Tabulka 4 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin mezi léčebnými rameny

Výsledek Aclasta
míra
výskytu
Placebo
míra
výskytu
Absolutní snížení
výskytu zlomenin v
%
Relativní snížení
rizika výskytu
zlomenin v % Jakákoliv klinická zlomenina Klinická vertebrální zlomenina
1,7 3,8 2,1 Nevertebrální zlomenina *p<0,05, **p<0,
Studie nebyla zaměřena na prokázání signifikantního rozdílu ve zlomeninách celkového proximálního
femuru, ale byl pozorován trend snížení nových zlomenin celkového proximálního femuru.

Ve skupině pacientů léčených přípravkem Aclasta byla celková mortalita 10 % rizika celkové mortality o 28 %
Incidence opožděného hojení zlomeniny celkového proximálního femuru byla srovnatelná mezi
přípravkem Aclasta
Účinek na denzitu kostní hmoty Ve studii HORIZON-RFT léčba přípravkem Aclasta v porovnání s placebem významně zvýšila BMD
v celé kyčli a krčku femuru ve všech časových intervalech. Za 24 měsíců léčby přípravkem Aclasta
došlo v porovnání s placebem ke zvýšení BMD v celé kyčli o 5,4 % a v krčku femuru o 3,4 %.

Klinická účinnost u mužů

Do studie HORIZON-RFT bylo randomizováno 508 mužů a u 185 pacientů byla za 24 měsíců
stanovena BMD. Při srovnání s účinky pozorovanými u žen v postmenopauze ve studii HORIZON-
PFT, bylo za 24 měsíců u pacientů léčených přípravkem Aclasta pozorováno podobné významné
zvýšení BMD o 3,6 % v celkovém proximálním femuru. Studie nebyla uspořádána k tomu, aby
prokázala snížení klinických zlomenin u mužů; incidence klinických zlomenin byla 7,5 % u mužů
léčených přípravkem Aclasta oproti 8,7 % u mužů užívajících placebo.

V jiné studii u mužů podávané v infuzi jednou za rok v porovnání s týdně podávaným alendronátem, kde hodnoceným
parametrem byla percentuální změna BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě po 24 měsících
sledování.

Klinická účinnost v léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy

Účinnost a bezpečnost přípravku Aclasta v léčbě a prevenci osteoporózy spojené s dlouhodobou
léčbou systémovými glukokortikoidy byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě
zaslepené, stratifikované, aktivní léčbou kontrolované studii s 833 muži a ženami ve věku 18-85 let
prednisonem léčby glukokortikoidy před randomizací byli randomizováni buď k léčbě přípravkem Aclasta jedinou infuzí 5 mg nebo k léčbě perorálním
risedronátem v dávce 5 mg jednou denně po dobu jednoho roku. Všichni účastníci byli
suplementováni 1 000 mg elementárního vápníku a 400 - 1 000 IU vitaminu D denně. Účinnost byla
založena na průkazu non-inferiority v porovnání s risedronátem ve smyslu percentuální změny v BMD
bederní páteře mezi hodnotou ve 12. měsíci a výchozí hodnotou v rámci preventivní a léčené
podskupiny. Většina pacientů pokračovala během 1 roku trvání studie s léčbou glukokortikoidy.

Účinek na hustotu kostního minerálu Zvýšení BMD v obratlích bederní páteře a krčku femuru bylo ve 12. měsíci signifikantně vyšší
ve skupině léčené přípravkem Aclasta ve srovnání se skupinou léčenou risedronátem měsíce před randomizací, zvýšil přípravek Aclasta BMD bederní páteře o 4,06 % oproti 2,71 %
v případě risedronátu glukokortikoidy po dobu 3 měsíce či méně před randomizací, zvýšil přípravek Aclasta BMD bederní
páteře o 2,60 % oproti 0,64 % u risedronátu na průkaz snížení počtu klinických zlomenin v porovnání s risedronátem. Ve skupině pacientů
léčených přípravkem Aclasta se vyskytlo 8 zlomenin oproti 7 zlomeninám ve skupině pacientů
léčených risedronátem
Klinická účinnost léčby Pagetovy kostní choroby

Přípravek Aclasta byl studován u pacientů, mužů i žen, starších 30 let s radiograficky prokázanou
primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6–3,0násobku horní
hranice normální hodnoty
Účinnost jedné infuze 5 mg kyseliny zoledronové v porovnání s perorálním podáváním dávky 30 mg
risedronátu denně po dobu 2 měsíců byla prokázána ve dvou šestiměsíčních srovnávacích studiích. Po
šesti měsících léčby přípravkem Aclasta bylo dosaženo odpovědi u 96 % a normalizace sérové alkalické fosfatázy dosaženo u 74 %
Na základě souhrnných údajů získaných při šestiměsíčním sledování byl, ve srovnání s výchozím
stavem, zaznamenán podobný pokles intenzity bolesti a omezení v důsledku bolesti jak při léčbě
přípravkem Aclasta, tak při léčbě risedronátem.

Pacienti, kteří byli klasifikováni jako reagující na léčbu studie, se kvalifikovali pro zařazení do prodlouženého sledovacího období. Ze 153 pacientů léčených
přípravkem Aclasta a 115 pacientů léčených risedronátem, kteří se účastnili prodlouženého sledování,
si terapeutickou odpověď na léčbu po 3,8 letech následného sledování léčběléčby zoledronovou z důvodu potřeby opakovaného zahájení léčby Pagetovy choroby po iniciálním podání dávky byla
delší pro kyselinu zoledronovou
Šest pacientů, kteří dosáhli odpovědi na léčbu 6 měsíců po léčbě přípravkem Aclasta a později u nich
došlo k relapsu onemocnění během prodlouženého sledovacího období, byli opakovaně léčeni
přípravkem Aclasta s průměrnou dobou 6,5 roku od zahajovací léčby k opakování léčby. Pět ze
pacientů mělo SAP v normálním rozmezí v 6. měsíci LOCF
Histologie kostí byla hodnocena u 7 pacientů s Pagetovou kostní chorobou po 6 měsících léčby 5 mg
kyseliny zoledronové. Výsledky biopsie kostí prokázaly normální kvalitu kostí bez známek zhoršené
kostní přestavby a bez známek poruch mineralizace. Tyto výsledky byly konzistentní s biochemickými
markery průkazu normalizace kostní přestavby.

Pediatrická populace

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla prováděna u pediatrických
pacientů ve věku 5 až 17 let, léčených glukokortikoidy, kteří měli sníženou kostní minerální hustotu
kostí. Populace pacientů randomizovaná v této studii subtypy revmatických stavů, zánětlivým onemocněním střev nebo Duchennovou svalovou dystrofií.
Bylo plánováno do studie zahrnout 92 pacientů, nicméně pouze 34 pacientů bylo zařazeno a
randomizováno k podávání buď 0,05 mg/kg dvakrát ročně nebo placeba po dobu jednoho roku. Všichni pacienti museli podstoupit základní léčbu
vitaminem D a vápníkem.

Infuze kyseliny zoledronové vedla ke zvýšení v BMD Z-skóre bederní páteře, měřeno metodou
nejmenších čtverců s placebem patrný žádný účinek na BMD Z-skóre bederní páteře. Po 12 měsících bylo ve skupině s kyselinou
zoledronovou pozorováno statisticky významné BSAP, NTXstatisticky významné rozdíly v celkovém obsahu minerálů v kostech u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou ve srovnání se skupinou s placebem. Neexistuje jasný důkaz, který by potvrzoval
souvislost mezi změnami v BMD a prevencí zlomeniny u dětí s rostoucím skeletem.

Ve skupině používající kyselinu zoledronovou nebyly pozorovány žádné nové zlomeniny obratlů,
v porovnání se dvěma novými zlomeninami ve skupině s placebem.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po podání infuze kyseliny zoledronové byly artralgie

Závažné nežádoucí účinky hlásili pacienti více ve skupině s kyselinou zoledronovou porovnání se skupinou s placebem 1 [6,3 %].

Ve 12měsíčním otevřeném prodloužení výše zmíněné základní studie nebyly pozorovány žádné nové
klinické fraktury. Nicméně 2 pacienti, každý z jedné léčebné skupiny základní studie s kyselinou zoledronovou: 1/9, 11,1 %, a skupina s placebem: 1/14, 7,1 %zlomeniny obratlů. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Z těchto studií nemohou být u této populace stanoveny dlouhodobé údaje o bezpečnosti.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Aclasta u všech podskupin pediatrické populace u Pagetovy kostní choroby, osteoporózy
u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin, osteoporózy u mužů se zvýšeným rizikem
zlomenin a prevence klinických zlomenin po zlomenině celkového proximálního femuru u žen a mužů