Topiramat accord

Vliv topiramátu na jiná antiepileptika

Kombinace topiramátu s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek topiramátu k fenytoinu může navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem proto při klinických
projevech nebo příznacích toxicity mají být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu
v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na topiramát

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k
dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava topiramátu tedy není nutná.
Interakce shrnuje následující tabulka:

Současně podávané
antiepileptikum

Koncentrace antiepileptika

Koncentrace topiramátu
Fenytoin ↔** ↓
Karbamazepin ↔ ↓
Kyselina valproová ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidon ↔ NS


↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
** = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod
křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není
prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné
věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v
klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo s jinými centrálně
tlumícími léčivými přípravky se nedoporučuje.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se
současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo
ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního
antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při
podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u
pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den
u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici
NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200-800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení
expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám. U pacientek užívajících
kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s topiramátem je zapotřebí počítat s možností snížení
antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající
antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního
krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % pro AUC) systémové expozice lithia při
současném podání 200 mg/den topiramátu. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (26 % pro AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia
mají být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a

hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným
změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu.

Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny
častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %),
parestézie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a
topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání
HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický
význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování
topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu
významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po
podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.
Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu
a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není
znám. Je-li topiramát přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě topiramátem, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu (mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo
naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Látky zvyšující sklony k nefrolitiáze
Topiramát může při podávání v kombinaci s jinými látkami zvyšujícími sklony k nefrolitiáze zvýšit
riziko rozvoje nefrolitiázy. Při užívání topiramátu proto takové látky mají být vysazeny, neboť mohou
navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.



Kyselina valproová
Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz body 4.4. a 4.8). Tento
nežádoucí účinek není způsoben farmakokinetickou interakcí.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se
současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak se současnou hyperamonemií tak bez
hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem, bylo hlášeno zkrácení protrombinového
času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto je u pacientů léčených současně
topiramátem a warfarinem nutno pečlivě sledovat INR.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí
Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí
Současně podávané
léčivo
Koncentrace současně
podávaného léčiva
Koncentrace topiramátu
Amitriptylin

↔ 20% zvýšení Cmax a
AUC metabolitu
nortriptylinu
NS
Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)

↔ ↔
Haloperidol ↔ 31% zvýšení AUC
redukovaného metabolitu

NS
Propranolol ↔ 17% zvýšení Cmax u OH propranololu
(topiramát 50 mg/12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax,
9% a 17% zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg
propranololu/12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem 25% snížení AUC
diltiazemu a 18% snížení
DEA a ↔ DEM*
20% zvýšení AUC

Venlafaxin ↔ ↔
Flunarizin 16% zvýšení AUC ↔


(topiramát 50 mg/12h)b
a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během období dosahování rovnovážného stavu.