Reneten

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, inhibitory testosteron-5-alfa-reduktázy,
ATC kód: G04CB
Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na 5-alfa-DHT.

DUTASTERID V MONOTERAPII
Účinek na DHT/testosteron:
Účinek denních dávek dutasteridu, spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky a je
pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.

U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení hladiny sérového
DHT po 1 roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení hladiny sérového testosteronu po 1 roce
i po 2 letech byl 19 %.

Účinek na objem prostaty:
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie
a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p<0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla
také významná (p<0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až
do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty
o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny
prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během
prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi
studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči
(ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo hodnoceny
u 4325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty 30 ml
a hodnotou PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let
a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo
ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů původně
randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 340 jedinců v otevřené rozšířené
fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků Americké urologické asociace

(American Urological Association Symptom Index, zkratka AUA-SI) maximální proud moči (Qmax),
incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla
ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině
užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma
skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě
zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči):
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou
dutasteridu byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči
pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené
rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence:
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině dutasteridu 1,8 % (57%
snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu
dvou let (95% interval spolehlivosti 30–73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině dutasteridu 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný
a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33–109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost:
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů
s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy:
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné
z klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval
funkci štítné žlázy.

Mamární neoplazie:
Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době registrace
dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu prsu
u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. Ve 4letých klinických
studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridu
a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ
karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu
prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání
inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost
u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání

s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu
prsu v souvislosti s užíváním inhibitorů 5-alfa-reduktázy ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62,
1,87).
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální
souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu:
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení z výchozí hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 36 % a 18 % v dutasteridové
skupině po srovnání se změnami od výchozích hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií
a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální
změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco
průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu
a nedosáhly předem definovaného kriteria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci
v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým
výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.

DUTASTERID V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den
(n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských jedinců se
středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo alfa-blokátorem.
Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní
stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující
otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního
proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu
od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba
signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky
významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p<0,001 [95%
CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 %
při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba
riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]).
Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2 % při kombinované
léčbě a 5,2 % při léčbě dutasteridem.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate
Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. Výsledky po 4 letech
léčby jsou shrnuty níže:





Parameter Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický
zákrok v
důsledku BHP
(%)
Incidence ve 48 měsících

4,2 5,2 11,9a
Klinická
progrese * (%) 48. měsíc
12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky)

[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a
Qmax (ml/s)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a
Objem prostaty
(ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze
vstupní hodnoty)
[54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a
Objem
tranzitorní zóny
prostaty (ml)#
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze
vstupní hodnoty)
[27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a
BPH Impact
Index (BII)
(jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s
BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a

Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem
ve 48. měsíci
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem
ve 48. měsíci

Kardiovaskulární nežádoucí účinky:
Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT)
byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1610; 0,9 %)
vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4126; 0,4 %). Post-hoc analýza
této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid
společně s alfa-blokátorem (12/1152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez alfa-
blokátoru (18/2953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1399, < 0,1 %), nebo placebo bez alfa-blokátoru
(15/2727; 0,6 %) (viz bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studií

(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání
dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení
rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI
0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory:
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů
ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze
pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).

Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů
s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve skupině
s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1 %)
(p=0,0035). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se vlivu dutasteridu po 4 letech u mužů s rizikem
karcinomu prostaty. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre
8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 %
v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným
karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 %
vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u tamsulosinu
a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy není
spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtností spojenou s karcinomem prostaty nebo
celkovou úmrtností.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není objasněn.

Vliv na sexuální funkce:
Vliv fixní kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen v dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasterid-
tamsulosin, n = 246 placebo). Ve skupině léčené kombinací bylo během 12 měsíců pozorováno statisticky
významné (p <0,001) větší snížení (zhoršení) skóre v dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire
(MSHQ). Snížení souviselo hlavně se zhoršením v oblasti ejakulace a celkového uspokojení, spíše než
s problémy v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byla podávána
kombinace; po celou dobu trvání studie u nich byla hodnocena statisticky významně větší spokojenost
ve srovnání s placebem (p <0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly v průběhu
12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich odezněla do 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích

účinků souvisejících se sexuálními funkcemi se s pokračující léčbou postupně snižuje.