Avodart

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory testosteron-5-alfa-reduktázy, ATC kód: G04C B02.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.

AVODART V MONOTERAPII

Účinek na DHT/testosteron:

Účinek denních dávek přípravku Avodart spočívající ve snížení hladiny DHT je závislý na velikosti
dávky a je pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.
U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po
roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech byl
19 %.

Účinek na objem prostaty:

Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie
a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p < 0,001). Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla
také významná (p < 0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do
24. měsíce. Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty
o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny
prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované
během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené
fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči
(ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den nebo placebo
hodnoceny u 4 325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty
≥ 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let
a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo ve
studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů původně
randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 340 jedinců v otevřené rozšířené
fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace
(American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax)
a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35.
Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve
skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající
Avodart byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly
statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se
udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
≥ 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající Avodart o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou
přípravku Avodart byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu
moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let
otevřené rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině přípravku Avodart
1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být
léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině přípravku Avodart 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný
a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů
s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoleté aplikace dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného
thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při
podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických
studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Mamární neoplazie

Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3 374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu
prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice
dutasteridu a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný
případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu prsu
a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu,
a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání inhibitorů
5-alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu
prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem
užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu
v souvislosti s užíváním inhibitorů 5-alfa-reduktázy ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální
souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a 18 % v dutasteridové
skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií
a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná percentuální
změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco
průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu
a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci
v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým
výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.

AVODART V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin v dávce
0,4 mg/den (n = 1 611) nebo kombinace přípravku Avodart 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610)
u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml
a hodnotami PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem
5-alfa-reduktázy nebo alfa-blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém
dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti
ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny
ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti Avodartu od 3. měsíce a oproti
tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti Avodartu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky
významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p < 0,001 [95%
CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při
léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií přípravkem Avodart snižovala kombinovaná
léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI-10,9 % až
41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2 % při
kombinované léčbě a 5,2 % při léčbě přípravkem Avodart.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, nežádoucí účinky související
s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.
Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Avodart Tamsulosin
ARM nebo chirurgický zákrok v důsledku
BHP (%)
Incidence ve
48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese (%)* 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(% změna ze vstupní
hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní zóny prostaty (ml)#
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(% změna ze vstupní
hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BPH Impact Index (BII) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka 8 (zdravotní stav související
s BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů)
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve
48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s přípravkem
Avodart ve 48. měsíci.

KARDIOVASKULÁRNÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

V 4leté studii hodnotící přípravek Avodart v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP
(studie CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině
s kombinovanou léčbou (14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: Avodart
(4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku
50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla
vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících přípravek Avodart
v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo
(16/4 126; 0,4 %).
Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících přípravek Avodart společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se
subjekty užívajícími přípravek Avodart bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo
s alfa-blokátorem (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz
bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studiích
(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání
přípravku Avodart (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné
zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95%
CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

KARCINOM PROSTATY A HIGH-GRADE TUMORY

Ve čtyřletém srovnání placeba a přípravku Avodart u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml
u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie
REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů
k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom
prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla
diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).

Ve skupině s přípravkem Avodart (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason
skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet
subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené přípravkem Avodart (n = 17;
0,5 %) a ve skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené přípravkem
Avodart (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou
s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu
přípravku Avodart na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl
diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok
a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s přípravkem Avodart (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve
skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre
8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci
karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n = 8; 0,5 %) u přípravku Avodart, (n = 11; 0,7 %)
u tamsulosinu a (n = ; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy,
není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtnosti spojené s karcinomem prostaty nebo
celkovou úmrtností.

Vztah mezi přípravkem Avodart a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:

Vliv fixní dávky kombinace dutaesterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasteride-
tamsulosin, n = 246 placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s
Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinace. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení spíše než
problémů v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byla podávána
kombinace; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost v průběhu trvání studie ve
srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců
léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.