Pyzypi

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pazopanibu pacientům se solidními tumory bylo
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) s hodnotou přibližně 19 ± 13 μg/ml dosaženo po mediánu
3,5 hodiny (rozmezí 1,0 - 11,9 hodin) a dosažená AUC0-∞ byla přibližně 650 ± 500 μg.h/ml. Při
denním podávání dochází k 1,23 až 4násobnému zvýšení AUC0-T.

Při dávkách nad 800 mg pazopanibu nebylo pozorováno žádné odpovídající zvýšení AUC ani Cmax.

Pokud je pazopanib podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšená. Podání pazopanibu
s tučným nebo nízkotučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto se
pazopanib má podávat alespoň 2 hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem (viz bod 4.2).

Po podání rozdrcené 400mg tablety pazopanibu došlo ke zvýšení AUC(0-72) o 46 % a Cmax o přibližně
2násobek a ke zkrácení Tmax přibližně o 2 hodiny v porovnání s těmito hodnotami po podání celé
tablety. Tyto výsledky naznačují, že biologická dostupnost a rychlost perorální absorpce pazopanibu
jsou po podání rozdrcené tablety vyšší než po podání celé tablety (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba pazopanibu na proteiny lidské plazmy in vivo byla vyšší než 99 % bez ohledu na koncentraci
v rozmezí 10 – 100 μg/ml. Studie in vitro naznačují, že pazopanib je substrátem P-gp a BCRP.

27
Biotransformace

Výsledky ze studií in vitro prokazují, že metabolismus pazopanibu je zprostředkován primárně
CYP3A4 s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Čtyři hlavní metabolity pazopanibu zodpovídají
pouze za 6 % expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových
buněk umbilikální žíly stimulovanou VEGF s podobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10- až
20násobně méně účinné. Proto je aktivita pazopanibu závislá hlavně na expozici původního
pazopanibu.

Eliminace

Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminován pomalu s průměrným poločasem
30,9 hodiny. Eliminace probíhá převážně stolicí, renální cestou je eliminováno méně než 4 % podané
dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Výsledky naznačují, že méně než 4 % dávky perorálně podaného pazopanibu je vyloučeno močí ve
formě pazopanibu a jeho metabolitů. Výsledky z populačního farmakokinetického modelování (údaje
od subjektů s výchozími hodnotami clearance kreatininu v rozmezí od 30,8 ml/min do 150 ml/min)
naznačují, že je nepravděpodobné, aby porucha funkce ledvin měla klinicky významný vliv na
farmakokinetiku pazopanibu. U pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku
upravovat. Pacientům s clearance kreatininu pod 30 ml/min je třeba věnovat zvláštní pozornost,
protože s podáváním pazopanibu této skupině pacientů nejsou žádné zkušenosti (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Lehká
Mediány Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v ustáleném stavu u pacientů s lehkými odchylkami
v parametrech jaterních funkcí (definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALT) po
podání dávky 800 mg jednou denně jsou srovnatelné s mediány u pacientů s normální funkcí jater (viz
tabulka 7). U pacientů s lehkými odchylkami v jaterních testech je doporučená denní dávka
pazopanibu 800 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Středně těžká
Maximální tolerovaná dávka pazopanibu (MTD) byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater (definovanou jako zvýšení hladiny bilirubinu na > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu
ALT) 200 mg jednou denně. Mediány hodnot Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v ustáleném stavu po
podání 200 mg pazopanibu jednou denně pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byly na
úrovni přibližně 44 %, resp. 39 % odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům
s normální funkcí jater (viz tabulka 7).

Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti by dávkování pazopanibu u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater mělo být sníženo na 200 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Těžká
Mediány hodnot Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v ustáleném stavu po podání 200 mg pazopanibu jednou
denně pacientům s těžkou poruchou funkce jater byly na úrovni přibližně 18 %, resp. 15 %
odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům s normální funkcí jater. Z důvodu
snížené expozice a omezené rezervy jater se podávání pazopanibu nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (definovanou jako zvýšení hladiny celkového bilirubinu na > 3násobek ULN
bez ohledu na hladinu ALT) (viz bod 4.2).

Tabulka 7 Mediány farmakokinetických parametrů pazopanibu v ustáleném stavu naměřené
28
u subjektů s poruchou funkce jater

Skupina Testovaná
dávka
Cmax (μg/ml) AUC (0-24)
(μg x hod/ml)
Doporučená dávka
Normální funkce
jater
800 mg OD 52,(17,1-85,7)
888,(345,5-1482)
800 mg OD
Lehká porucha
funkce jater
800 mg OD 33,(11,3-104,2)
774,(214,7-2034,4)
800 mg OD
Středně těžká
porucha funkce
jater
200 mg OD 22,(4,2-32,9)
256,(65,7-487,7)
200 mg OD
Těžká porucha
funkce jater
200 mg OD 9,(2,4-24,3)
130,(46,9-473,2)
Nedoporučuje se
OD – jednou denně

Pediatrická populace
Po podání pazopanibu v dávce 225 mg/m2 (ve formě perorální suspenze) byly u pediatrických pacientů
farmakokinetické parametry (Cmax, Tmax a AUC) podobné těm, které byly dříve zaznamenány
u dospělých pacientů léčených 800 mg pazopanibu. Výsledky neukázaly žádný výrazný rozdíl
v clearance pazopanibu, normalizované podle plochy povrchu těla, mezi dětmi a dospělými.