Pyzypi

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, jiné inhibitory proteinkináz, ATC
kód: L01EX
Mechanismus účinku

Pazopanib je perorálně podávaný, silný inhibitor tyrosinkinázy, působící na více cílových místech
(tyrosine kinase inhibitor, TKI), na receptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular
endothelial growth factor receptors) VEGFR-1, -2 a -3, jako inhibitor destičkového růstového faktoru
(platelet-derived growth factor) PDGFR-α a -β a receptoru pro SCF (stem cell factor) (c-KIT)
s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84, respektive 74 nM. V preklinických hodnoceních inhiboval
pazopanib (v závislosti na dávce) ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR-2, c-Kit a
PDGFR-β v buňkách. In vivo inhibuje pazopanib fosforylaci VEGFR-2 indukovanou VEGF v plicích
u myší, angiogenezi u různých zvířecích modelů a růst mnohočetných lidských nádorových xenograftů
u myší.

Farmakogenomika

Ve farmakogenetické metaanalýze údajů z 31 klinických studií, ve kterých byl podáván pazopanib
buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léčivy, se vyskytla zvýšená hladina ALT > 5 x ULN
(NCI CTC stupeň 3) u 19 % nositelů alely HLA-B*57:01 a u 10 % pacientů bez této alely. V tomto
souboru bylo 133 z 2235 (6 %) pacientů nositelem alely HLA-B*57:01(viz bod 4.4).

Klinické studie

20
Karcinom ledviny (RCC)
Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii. Pacienti (n = 435) s lokálně pokročilým a/nebo
metastazujícím RCC byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo
s placebem. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde
o přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), a hlavním sekundárním cílovým parametrem
bylo celkové přežití (overall survival, OS). Další cílové parametry hodnotily celkový výskyt odpovědi
a trvání odpovědi.

Z celkového počtu 435 pacientů v této studii bylo 233 pacientů dříve neléčených a 202 pacientů bylo
v druhé linii léčby, kteří již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF-ɑ. Výkonnostní
stav (performance status dle ECOG) byl mezi skupinou s pazopanibem a placebem podobný (ECOG
0: 42 % vs. 41 %, ECOG 1: 58 % vs. 59 %). Většina pacientů byla ve skupině s nízkým rizikem
(39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Centre)/prognostických faktorů podle Motzera. Všichni pacienti měli nádor histologicky tvořený
světlými buňkami (clear cell) nebo s převahou světlých buněk. Přibližně polovina ze všech pacientů
měla onemocněním postižené 3 nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby
metastatická ložiska v plicích (74 %) a/nebo lymfatických uzlinách (54 %).

V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny (53 %
a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebem). V podskupině již dříve léčené
cytokiny podstoupila většina pacientů (75 %) předchozí léčbu interferony.

V obou ramenech byl podobný poměr pacientů s předchozí nefrektomií (89 % v rameni
s pazopanibem a 88 % v rameni s placebem) a/nebo s předchozí radioterapií (22 % v rameni
s pazopanibem a 15 % v rameni s placebem).

Primární analýza primárního cílového parametru PFS je založena na hodnocení onemocnění
nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci (dosud neléčení pacienti a pacienti
dříve léčení cytokiny).

Tabulka 4 Celkové výsledky účinnosti při RCC na základě nezávislého hodnocení (VEG105192)
Cílové parametry/Studijní
populace
Pazopanib Placebo HR (95% IS) Hodnota p
(jednostranná)
PFS

0,46 (0,34; 0,62)


< 0,Celková* ITT n = 290 n = Medián (měsíce) 9,2 4,Výskyt odpovědi n = 290 n = 145
–

< 0,001 % (95% IS) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4)
HR = relativní riziko (hazard ratio); ITT = itent to treat; PFS = přežití bez progrese (progression-free survival).
* - Populace dříve neléčená a dříve léčená cytokiny.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace (populace dosud neléčená a již dříve léčená cytokiny) (VEG105192)
21

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib —―— (n = 290) Medián 9,2 měsíce; Placebo - - -
- - (n = 145) Medián 4,2 měsíce; Relativní riziko = 0,46, 95% interval spolehlivosti (0,34; 0,62), P < 0,0000001.


Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve neléčených pacientů (VEG105192)

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib —―— (n = 155) Medián 11,1 měsíce; Placebo - -
- - - (n = 78) Medián 2,8 měsíce; Relativní riziko = 0,40, 95% interval spolehlivosti (0,27; 0,60), P < 0,0000001.


22

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve léčené cytokiny (VEG105192)


Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib —―— (n = 135) Medián 7,4 měsíce; Placebo - - -
- - (n = 67) Medián 4,2 měsíce; Poměr rizik = 0,54, 95% interval spolehlivosti (0,35, 0,84), P < 0,001.

Podle nezávislého hodnocení byl u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, medián doby k dosažení
odpovědi 11,9 týdnů a medián trvání odpovědi 58,7 týdnů (VEG105192).

Medián celkového přežití (overall survival, OS), stanovený analýzou finálního přežití specifikovanou
v protokolu, byl 22,9 měsíce u pacientů randomizovaných do ramene s pazopanibem a 20,5 měsíce
u pacientů randomizovaných do ramene s placebem [HR = 0,91 (95% IS: 0,71; 1,16; p = 0,224)].
Výsledky OS mohou být zkreslené, protože 54 % pacientů zařazených do ramene s placebem dostalo
rovněž pazopanib v pokračovací fázi této studie po progresi onemocnění. Šedesát šest procent pacientů
zařazených do ramene s placebem, oproti 30 % pacientů zařazených do ramene s pazopanibem,
dostalo po ukončení studie další léčbu.

V dotaznících kvality života (EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D) nebyl mezi léčebnými skupinami
pozorován žádný statisticky významný rozdíl.

Podle nezávislého hodnocení byl ve fázi II této studie, zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím
nebo metastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk, objektivní výskyt odpovědi 35 % a
medián trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíce.

Bezpečnost, účinnost a kvalita života při podávání pazopanibu versus při podávání sunitinibu byly
hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III s paralelními skupinami k prokázání
noninferiority (VEG108844).

Ve studii VEG108844 byli pacienti (n = 1 110) s lokálně pokročilým a/nebo metastazujícím RCC,
kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu, randomizováni buď do ramene, ve kterém dostávali
pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém dostávali sunitinib
v dávce 50 mg jednou denně v 6týdenních cyklech sestávajících ze 4 týdnů léčby následovaných
týdny bez léčby.

Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem oproti
pacientům léčeným sunitinibem. Demografické charakteristiky byly v obou ramenech obdobné.
Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi
oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami a onemocnění
stupně IV.

Ve studii VEG108844 bylo dosaženo primárního cílového parametru ve vztahu k PFS a studie
prokázala, že pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% IS relativního rizika (HR)
23
byla nižší než hranice noninferiority 1,25 stanovená v protokolu. Celkové výsledky účinnosti jsou
shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Celkové výsledky účinnosti (VEG108844)


Cíl

Pazopanib
n =
Sunitinib
n =
HR
(95% IS)
PFS
Celkový
Medián (měsíce)
(95% IS)
8,(8,3; 10,9)
9,(8,3; 11,0)
1,(0,898; 1,220)
Celkové přežití
Medián (měsíce)
(95% IS)

28,(26,0; 35,5)

29,(25,4; 33,1)

0,915a
(0,786; 1,065)
HR = relativní riziko (hazard ratio); PFS = přežití bez progrese (progression-free survival); aP hodnota = 0,(2stranná)


Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace (VEG108844)


Osa x; Doba od randomizace (měsíce)

Analýza podskupin u PFS byla provedena pro 20 demografických a prognostických faktorů. 95%
intervaly spolehlivosti pro všechny podskupiny zahrnovaly relativní riziko (HR) 1. Ve třech
nejmenších z těchto 20 podskupin byl odhad relativního rizika vyšší než 1,25, a to u pacientů bez
předchozí nefrektomie [n = 186, HR = 1,403, 95% IS (0,955; 2,061)], s výchozí hodnotou LDH
> 1,5 x ULN [n = 68, HR = 1,72, 95% IS (0,943; 3,139)] a se špatnou prognózou podle MSKCC
[n = 119, HR = 1,472, 95% IS (0,937; 2,313)].

Sarkom měkkých tkání (STS)
Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byly hodnoceny v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii fáze III (VEG110727). Pacienti v celkovém počtu 24
s pokročilým STS byli randomizováni do skupin, kterým byl podáván buď pazopanib v dávce 800 mg
jednou denně nebo placebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými
histologickými subtypy STS, proto mohou být účinnost a bezpečnost pazopanibu považovány za
potvrzené jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy.

Následující typy nádorů splňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Fibroblastické (fibrosarkom u dospělých, myxofibrosarkom, sklerotizující epiteloidní fibrosarkom,
maligní solitární fibrózní tumory), tzv. fibrohistiocytární (pleomorfní maligní fibrózní histiocytom
[MFH], MFH s obřími buňkami, zánětlivý MFH), leiomyosarkom, maligní glomus tumory, sarkomy
kosterního svalstva (pleomorfní a alveolární rhabdomyosarkom), vaskulární (epiteloidní
hemangioendoteliom, angiosarkom), neurčité diferenciace (synoviální, epiteloidní, alveolární sarkom
měkkých tkání, světlobuněčný, desmoplastický tumor z malých kulatých buněk, extrarenální
rhabdoidní tumor, maligní mesenchymom, PECom, intimální sarkom), maligní nádor z pochvy
periferního nervu, nediferencované sarkomy měkkých tkání dále nespecifikované (not otherwise
specified, NOS) a jiné typy sarkomů (neuvedené mezi typy nesplňujícími kritéria pro zařazení do
studie).

Následující typy nádorů nesplňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Sarkom tukových buněk (všechny subtypy), všechny rhabdomyosarkomy, které nebyly alveolární
nebo pleomorfní, chondrosarkom, osteosarkom, Ewingovy sarkomy/primitivní neuroektodermální
tumory (PNET), GIST, dermatofibrosarkoma protuberans, inflamatorní myofibroblastický tumor,
maligní mezoteliom a smíšené mezodermální nádory dělohy.
Poznámka - pacienti se sarkomy tukových buněk byli vyřazeni z pivotní studie fáze III, protože
v předchozí studii fáze II (VEG20002) pozorovaná účinnost pazopanibu (PFS ve 12. týdnu) nedosáhla
u sarkomu tukových buněk předem stanoveného poměru, který by dovoloval další klinické zkoušení.

Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly: histologicky prokázaná
přítomnost STS vysokého nebo středního stupně malignity a progrese onemocnění během 6 měsíců
léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat onemocnění během 12 měsíců (neo)adjuvantní terapie.

Devadesáti osmi procentům (98 %) pacientů byl předtím podáván doxorubicin, 70 % ifosfamid a 65 %
pacientů byla před zařazením do studie podávána nejméně tři chemoterapeutika nebo více.

Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu (WHO performance status, WHO, PS) (0 nebo 1) ve
výchozím stavu a podle počtu linií předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (0 nebo vs. 2+). V každé léčebné skupině bylo mírně vyšší procentuální zastoupení pacientů se 2+ liniemi
předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (58 % ve skupině s placebem a 55 % ve skupině
s pazopanibem) proti pacientům s 0 nebo 1 linií předchozí systémové terapie (42 % ve skupině
s placebem a 45 % ve skupině s pazopanibem). Medián trvání sledování pacientů (definovaného jako
doba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtí) byl podobný pro obě
léčebné skupiny (9,36 měsíců pro skupinu s placebem [rozsah 0,69 až 23,0 měsíců] a 10,04 měsíců pro
skupinu s pazopanibem [rozsah 0,2 až 24,3 měsíců]).

Primárním cílem studie byl interval bez progrese (PFS, hodnocený v rámci nezávislého radiologického
posouzení), sekundární cílový parametr zahrnoval celkové přežití (OS), celkový výskyt odpovědi na
léčbu (overall response rate) a dobu trvání odpovědi.

Tabulka 6 Celkové výsledky účinnosti při STS na základě nezávislého hodnocení (VEG110727)

Cíl/studijní populace Pazopanib Placebo HR (95% IS) Hodnota P
(oboustranná)
PFS
Celková ITT
Medián (týdny)

Leiomyosarkom
Medián (týdny)

n = 20,
n = 20,
n = 7,
n = 8,

0,35 (0,26; 0,48)


0,37 (0,23; 0,60)


<0,

<0,25

Podskupiny synoviálního
sarkomu
Medián (týdny)

Podskupiny „jiných STS“
Medián (týdny)


n =
17,
n = 20,
n =
4,
n = 4,


0,43 (0,19; 0,98)


0,39 (0,25; 0,60)




0,

<0,
OS
Celková ITT
Medián (měsíce)

Leiomyosarkom*
Medián (měsíce)

Podskupiny synoviálního
sarkomu*
Medián (měsíce)

Podskupiny „jiných STS“*
Medián (měsíce)


n = 12,
n = 16,
n =
8,
n = 10,
n = 10,
n = 14,
n =
21,
n = 9,

0,87 (0,67; 1,12)


0,84 (0,56; 1,26)



1,62 (0,79; 3,33)


0,84 (0,59; 1,21)



0,

0,


0,

0,
Výskyt odpovědi (CR+PR)
% (95% IS)
Trvání odpovědi
Medián (týdny) (95% IS)


(2,3, 7,9)

38,9 (16,7, 40,0)

(0,0, 3,0)

HR = relativní riziko (hazard ratio); ITT = intent to treat; PFS = přežití bez progrese (progression-free
survival); CR = plná odpověď (complete response); PR = parciální odpověď (partial response).
OS = celkové přežití (overall survival)
* Celkové přežití u konkrétních histologických podskupin STS (leiomyosarkom, synoviální sarkom a „jiné“
STS) je třeba interpretovat s opatrností z důvodu malého počtu pacientů a širokých intervalů spolehlivosti.


Při hodnocení zkoušejícími bylo pozorováno srovnatelné zlepšení PFS ve prospěch pazopanibu (v
celkové ITT populaci HR: 0,39; 95% IS, 0,30 až 0,52, p < 0,001).

Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u STS podle nezávislého hodnocení
u celkové populace (VEG110727)


26
Osa x; Doba od randomizace (týdny), osa y; Odhadovaná hodnota funkce přežití, Rizikové subjekty
Poznámka: pro každou léčbu jsou znázorněna pásma 95% intervalu spolehlivosti.

V konečné analýze OS provedené po dosažení 76 % případů (280/369) nebyl mezi oběma léčebnými
rameny pozorován významný rozdíl v OS (HR 0,87; 95% IS 0,67; 1,12 p = 0,256).

Pediatrická populace

Studie fáze I (ADVL0815) pazopanibu byla provedena u 44 pediatrických pacientů s různými
recidivujícími nebo refrakterními solidními tumory. Primárním cílem bylo zjistit maximální
tolerovanou dávku (MTD), bezpečnostní profil a farmakokinetické vlastnosti pazopanibu u dětí.
Medián expozice v této studii byl 3 měsíce (1 – 23 měsíců).

Studie fáze II (PZP034X2203) pazopanibu byla provedena u 57 pediatrických pacientů s refrakterními
solidními tumory včetně rhabdomyosarkomu (n = 12), non-rhabdomyosarkomu měkkých tkání
(n = 11), Ewingova sarkomu/pPNET (n = 10), osteosarkomu (n = 10), neuroblastomu (n = 8)
a hepatoblastomu (n = 6). Studie byla monoterapií, nekontrolovanou, otevřenou studií ke stanovení
terapeutické aktivity pazopanibu u dětí a dospívajících ve věku od 1 do < 18 let. Pazopanib byl
podáván denně ve formě tablet v dávce 450 mg/m2/dávka nebo formou perorální suspenze v dávce
225 mg/m2/dávka. Maximální povolená denní dávka byla 800 mg pro tablety a 400 mg pro perorální
suspenzi. Medián doby expozice byl 1,8 měsíce (1 den – 29 měsíců).

Výsledky této studie neprokázaly žádnou významnou protinádorovou aktivitu u příslušné dětské
populace. Pazopanib se proto k léčbě těchto nádorů u pediatrické populace nedoporučuje (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s léčivými přípravky obsahujícími pazopanib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu
karcinomu ledvin a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastom, nefroblastomatózu, světlobuněčný
sarkom, mesoblastický nefrom, renální medulární karcinom a rhabdoidní nádor ledvin) (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).