Piramil combi

Ramipril:

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
za 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Vazba ramiprilu na proteiny krevní plazmy je přibližně 73 % a v případě ramiprilátu je to přibližně
56 %.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a pomalou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po opakovaných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 – 2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Ostatní zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená, a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
20
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od koncentrací u pacientů s normální funkcí
jater.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí od 2 do let věku s tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg se ramipril rychle a rozsáhle
metabolizoval na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu bylo dosaženo během 3 hodin.
Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) i s dávkou (p <
0,001).
Clearance i distribuční objem se zvyšoval se zvyšujícím se věkem dětí u každé dávkové skupiny.
Dávky 0,05 mg/kg u dětí dosahovaly srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených
ramiprilem v dávce 5 mg. Při dávkách 0,2 mg/kg byla u dětí úroveň expozice vyšší, než odpovídá
maximální doporučené dávce 10 mg na den u dospělých.

Amlodipin:
Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován a maximálních hladin v krvi
je dosaženo za 6–12 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64 až
80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro ukázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu je vázáno na proteiny krevní plazmy.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas je asi 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou
denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech, močí se
vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Použití při poruše funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Použití u starších pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím dochází ke zvýšení plochy pod
křivkou (AUC) a eliminačního poločasu u starších pacientů. Zvýšení AUC a eliminačního
poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním odpovídalo očekávaným hodnotám v této
věkové skupině pacientů.

Pediatrická populace
Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až
20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u
dospívajících od 13 do 17 let věku byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5, resp.
27,4 l/h u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/h u dívek. Byla pozorována velká variabilita v expozici
amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje pro děti ve věku do 6 let.