Mysimba

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii obezity, kromě dietetik, centrálně působící léčiva
k terapii obezity, ATC kód: A08AA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přesné neurochemické účinky kombinace naltrexon/bupropion potlačující chuť k jídlu nebyly zcela
objasněny. Léčivý přípravek má dvě složky: naltrexon, μ-opioidní antagonista, a bupropion, slabý
inhibitor neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Tyto složky ovlivňují dvě
hlavní oblasti mozku, konkrétně nucleus arcuatus hypotalamu a dopaminergní mezolimbický
systém odměny.

Bupropion stimuluje v nucleus arcuatus hypothalamu neurony pro-opiomelanokortinu uvolňují hormon stimulující alfa melanocyty melanokortinu 4 endogenního agonistu μ-opioidních receptorů. Vazba β-endorfinu na μ-opioidní receptory v neuronech
POMC zprostředkovává negativní zpětnovazební smyčku k neuronům POMC, což vede k poklesu
uvolňování α-MSH. Blokování této inhibiční zpětnovazební smyčky naltrexonem je navrženo
k usnadnění silnější a déle trvající aktivace neuronů POMC a tím zvýšení účinků bupropionu na
energetickou rovnováhu. Předklinické údaje naznačují, že naltrexon a bupropion mohou mít při
souběžném podání v této oblasti více než aditivní účinky na snížení příjmu potravy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky kombinace naltrexon/bupropion na pokles hmotnosti, udržování hmotnosti, obvod pasu,
stavbu těla, na markery kardiovaskulárních a metabolických parametrů, souvisejících s obezitou, a
pacientem hlášená hodnocení byly zkoumány ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
obezity fáze 2 a fáze 3 do skupin s naltrexon-hydrochloridem
Účinek na pokles hmotnosti a udržování hmotnosti
Byly provedeny čtyři multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie obezity
fáze 3 naltrexon/bupropion ve spojení s úpravou životního stylu u 4536 subjektů randomizovaných do
skupiny s kombinací naltrexon/bupropion nebo s placebem. Léčba byla zahájena obdobím zvyšování
dávky. Tři z těchto studií jedna studie
Studie NB-301, NB-303 a NB-304 zahrnovaly pravidelné pokyny z hodnotících centrem pro snížení
příjmu kalorií a zvýšení fyzické aktivity, zatímco studie NB-302 zahrnovala intenzivní program
behaviorální modifikace, skládající se z 28 skupinových poradenských sezení v průběhu 56 týdnů,
předepsané přísné diety a cvičebního režimu. Hodnocené subjekty ze studie NB-304 s diabetem 2.
typu nedosáhly cílové glykemické hodnoty HbA1c < 7 % antidiabetickými léky nebo samotnou dietou a cvičením. Studie NB-303 zahrnovala opakovanou
randomizaci zaslepeným způsobem a přidání vyšší dávky naltrexonu hydrochlorid 48 mg/bupropion-hydrochlorid 360 mgrameni s účinnou léčbou, které nereagovaly adekvátně na léčbu a následně byl primární cílový
parametr srovnávající změnu hmotnosti při 32 mg naltrexon-hydrochloridu / 360 mg bupropion-
hydrochloridu proti placebu hodnocen v týdnu 28.

Z celkové populace 4536 subjektů ve studii fáze 3 s kombinací naltrexon/bupropion mělo při vstupu
do studie 25 % hypertenzi, 33 % hladinu glukózy v krvi nalačno ≥ 100 mg/dl dyslipidemii a 11 % diabetes 2. typu.

V kombinovaných studiích fáze 3 byl průměrný věk 46 let, 83 % tvořily ženy, z toho 77 % byly
bělošky, 18 % byly černošky a 5 % bylo jiné rasy. Výchozí střední hodnota BMI byla 36 kg/m2 a
střední obvod pasu byl 110 cm. Dva ko-primární cílové parametry byly procentuální změna od
výchozí tělesné hmotnosti a podíl subjektů, které dosáhly ≥ 5% celkové snížení tělesné hmotnosti.
Souhrny údajů pro střední změnu tělesné hmotnosti odrážejí populaci k léčbě definované jako subjekty, kteří byli randomizováni, měli výchozí měření tělesné hmotnosti a měli
alespoň jedno měření tělesné hmotnosti po výchozím stavu během definované léčebné fáze, s použitím
analýzy posledního provedeného sledování Souhrnné údaje o podílu subjektů, které dosáhly ≥ 5% nebo ≥ 10% snížení tělesné hmotnosti,
využívají analýzy základního provedeného sledování Celkové dodržování bylo podobné mezi studiemi i mezi léčebnými skupinami. Stupeň dodržování
léčby pro integrované studie fáze 3 byl: 67 % pro NB proti 74 % pro placebo v 16. týdnu, 63 %
pro NB proti 65 % pro placebo ve 26. týdnu a 55 % pro NB proti 55 % pro placebo v 52. týdnu.

Jak ukazuje tabulka 2, subjekty ve studii NB-301 užívající kombinaci naltrexon/bupropion měly
střední procentuální pokles tělesné hmotnosti -5,4 %, zatímco subjekty s placebem -1,3 %. Úbytek
hmotnosti alespoň 5 % z počáteční tělesné hmotnosti byl pozorován častěji u subjektů léčených
kombinací naltrexon/bupropion hmotnosti byl pozorován v kohortě subjektů, které dokončily 56 týdnů léčby kombinací
naltrexon/bupropion zaznamenány ve studii NB-303, která měla podobný design. Významná ztráta hmotnosti byla
zaznamenána u subjektů léčených kombinací naltrexon/bupropion ve srovnání s placebem
v primárním cílovém parametru ve 28. týdnu a tato byla zachována do 56. týdne od výchozího stavu

Naltrexon/bupropion byl ve studii NB-302 také hodnocen v kombinaci s intenzivním programem
behaviorální modifikace. Odpovídajícím způsobem zde byl větší střední úbytek hmotnosti od výchozí
hodnoty pří léčbě kombinací naltrexon/bupropion týdnu a pro placebo
Tyto léčebné účinky pozorované u obézních subjektů a u subjektů s nadváhou s diabetes mellitus 2.
typu fáze 3. Léčba kombinací naltrexon/bupropion placebem
Tabulka 3. Střední ztráta hmotnosti 301, NB-302 a NB-304 fáze 3 s kombinací naltrexon/bupropion a ve studii NB-303 fáze 3 od
výchozího stavu do 28. týdne
Údaje v 56. týdnu Údaje v 28. týdnu
NB-301 NB-302 NB-304 NB-NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Analýza subjektů s cílem léčit n 538 536 565 196 321 166 943 Výchozí stav
odchylka
střední
hodnoty
nejmenších
čtverců ISvýchozí
úrovně


-5,4*
4,8

-1,0,7

-8,1*
7,4

-4,3,7

-3,7*
3,1

-1,0,9

-5,7*
5,3

-1,1,4Analýza subjektů, které studii dokončily++
n 296 290 301 106 175 100 619 Výchozí stav
odchylka
střední
hodnoty
nejmenších
čtverců ISvýchozí
úrovně


-8,7,2

-1,0,9

-11,10,4

-7,5,6

-5,5,0

-2,1,0

-7,7,3

-2,1,8IS, interval spolehlivosti, LS, nejmenší čtverce
95% interval spolehlivosti vypočtený jako průměr LS ±1,96 x standardní chyba.
+ Subjekty, které byly randomizovány, měly výchozí měření tělesné hmotnosti a měly alespoň
jedno měření tělesné hmotnosti po výchozím stavu během definované léčebné fáze. Výsledky
jsou založeny na základě analýzy posledního provedeného sledování forward, LOCF++ Subjekty, které mají výchozí a následné měření tělesné hmotnosti a dokončily 56 týdnů NB-301, NB-302 a NB-304* Rozdíl od placeba, p<0,Studie NB-301, NB-302 a NB-303 byly provedeny u subjektů, které byly obézní nebo měly nadváhu
nebo byly obézní s komorbiditami. Studie NB-302 měla intenzivnější behaviorální modifikační
program, zatímco primární koncový parametr studie NB-303 byl v týdnu 28, aby byla umožněna
opakovaná randomizace na odlišné dávky v pozdější části studie. Studie NB-304 byla provedena u
subjektů, které měly nadváhu nebo byly obézní a měly diabetes mellitus 2. typu.

Procentuální podíl subjektů s ≥ 5% nebo ≥ 10% ztrátou tělesné hmotnosti od výchozího stavu byl
vyšší u kombinace naltrexon/bupropion ve srovnání s placebem ve všech čtyřech studiích obezity
fáze 3
Tabulka 4. Procento týdne ve studii NB-301, NB-302 a NB-304 fáze 3 a ve studii NB-303 fáze 3 od začátku do 28.
týdne
Údaje v 56. týdnu Údaje v 28. týdnu
NB-301 NB-302 NB-304 NB-NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Randomizovaná populace+
n 583 581 591 202 335 170 1001 ≥5% ztráta
tělesné
hmotnosti

31*


46**


28*


42*

≥10% ztráta
tělesné
hmotnosti

17*


30*


13**


22*

Subjekty, které dokončily++
n 296 290 301 106 175 100 619 ≥5% ztráta
tělesné
hmotnosti








≥10% ztráta
tělesné
hmotnosti








+ Se základním provedeným sledováním ++ Subjekty, které mají výchozí a následné měření tělesné hmotnosti a dokončily 56 týdnů NB-301, NB-302 a NB-304* Rozdíl od placeba, p<0,** Rozdíl od placeba, p<0,Studie NB-301, NB-302 a NB-303 byly provedeny u subjektů, které byly obézní nebo měly nadváhu
nebo byly obézní s komorbiditami. Studie NB-302 měla intenzivnější behaviorální modifikační
program, zatímco primární koncový bod studie NB-303 byl v týdnu 28, aby byla umožněna opakovaná
randomizace na odlišné dávky v pozdější části studie. Studie NB-304 byla provedena u subjektů, které
měly nadváhu nebo byly obézní a měly diabetes mellitus 2. typu.

Ze subjektů s údaji z 16. týdne zahrnutých do čtyř klinických studií fáze 3 ztratilo 50,8 % těch, které
byly randomizovány pro příjem kombinace naltrexon/bupropion, ≥ 5 % své počáteční tělesné
hmotnosti ve srovnání s 19,3 % subjektů, které byly léčeny placebem V jednom roce byl průměrný úbytek tělesné hmotnosti respondéry 16. týdne, kteří dostávali kombinaci naltrexon/bupropion, 11,3 %, z nichž u 55 % došlo ke
ztrátě tělesné hmotnosti ≥ 10 %. Kromě toho respondéři 16. týdne, kteří dostávali kombinaci
naltrexon/bupropion, měli vysoký stupeň retence s 87% mírou dokončení 1 roku léčby. Prahová
hodnota úbytku hmotnosti ≥ 5 % v 16. týdnu měla 86,4% pozitivní prediktivní hodnotu a 84,8%
negativní prediktivní hodnotu pro stanovení, zda by subjekt léčený kombinací naltrexon/bupropion
mohl dosáhnout alespoň 5% úbytku hmotnosti v 56. týdnu. U pacientů, kteří nesplnili kritérium včasné
odezvy, nebylo zjištěno, že by měli zvýšenou tolerabilitu nebo bezpečnostní problémy ve srovnání s
pacienty, kteří měli příznivou včasnou reakci.

Účinek na kardiovaskulární a metabolické parametry
U subjektů léčených kombinací naltrexon/bupropion bylo pozorováno zlepšení u obvodu pasu subjektů s diabetem 2. typuto ve všech studiích fáze 3 pozorováno u subjektů léčených kombinací naltrexon/bupropion, u nichž byla diagnostikována na
začátku dyslipidemie bez ohledu na léčbu dyslipidemie. Změny středního krevního tlaku jsou popsány
v bodě 4.4. Kromě toho byl u subjektů, které neměly diabetes 2. typu, snížen inzulín nalačno a
HOMA-IR, což je měřítko inzulinové resistence, u subjektů užívajících naltrexon/bupropion.

Účinky na kontrolu glykémie u obézních subjektů s diabetem 2. typu
Po 56 týdnech léčby u subjektů s diabetem 2. typu parametrů kontroly glykémie v porovnání s placebem srovnání s placebem bylo pozorováno při prvním měření po výchozím měření Střední změna HbA1c od výchozí hodnoty v 56. týdnu byla -0,63 % u subjektů léčených kombinací
naltrexon/bupropion ve srovnání se subjekty užívajícími placebo -0,14 % s výchozí hodnotou HbA1c > 8 % resp. -0,5 % pro naltrexon/bupropion ve srovnání s placebem. Zlepšení bylo pozorováno u glykémie
nalačno, inzulínu nalačno, HOMA-IR a procentu subjektů vyžadující záchranné diabetické léčivé
přípravky u subjektů léčených kombinací naltrexon/bupropion ve srovnání s placebem.

Tabulka 5. Změna kardiovaskulárních a metabolických parametrů od výchozího stavu do 56.
týdne ve studiích NB-301, NB-302 a NB-304 fáze 3 a ve studii NB-303 fáze 3 od začátku do 28.
týdne
Údaje v 56. týdnu Údaje v 28. týdnu
NB-301 NB-302 NB-304 NB-NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Sestava plné analýzy+
n 471 511 482 193 265 159 825 Obvod pasu,
cm -6,2* -2,5 -10,0* -6,8 -5,0* -2,9 -6,2* -2,Triglyceridy,
procentuální
změna

-12,7*

-3,
-16,6*

-8,
-11,2*

-0,
-7,3*

-1,HDL-C,
mg/dl 3,4* -0,1 4,1* 0,9 3,0* -0,3 1,2* -1,LDL-C/HDL-
C poměr -0,21* -0,05 -0,05* 0,12 -0,15* 0,04 -0,15* 0,HbA1c, % Neuplatňuje se -0,6* -0,1 Neuplatňuje se
Glykémie
nalačno

-3,2*

-1,
-2,
-1,
-11,
-4,
-2,
-1,Inzulín
nalačno,
procentuální
změna

-17,1*

-4,
-28,0*

-15,
-13,
-10,
-14,1*

-0,HOMA-IR,
procentuální
změna

-20,2*

-5,
-29,9*

-16,
-20,
-14,
-16,4*

-4,+ Na základě analýzy posledního provedeného sledování s lékem.
* P-hodnota <0,05 Studie NB-301, NB-302 a NB-303 byly provedeny u subjektů, které byly obézní nebo měly nadváhu
nebo byly obézní s komorbiditami. Studie NB-302 měla intenzivnější behaviorální modifikační
program, zatímco primární cílový parametr studie NB-303 byl v týdnu 28, aby byla umožněna
opakovaná randomizace na odlišné dávky v pozdější části studie. Studie NB-304 byla provedena u
subjektů, které měly nadváhu nebo byly obézní a měly diabetes mellitus 2. typu.

Účinek na skladbu těla
V podskupině subjektů bylo měřeno složení těla pomocí duální rentgenové absorpciometrie kombinací naltrexon/bupropion byla spojena s větším snížením celkového tělesného tuku a viscerální
tukové tkáně oproti počáteční hodnotě v porovnání s placebem. Podle očekávání měly subjekty léčené
kombinací naltrexon/bupropion větší průměrný nárůst oproti počáteční hodnotě v porovnání se
subjekty léčenými placebem v procentech čisté celkové tělesné hmotnosti. Tyto výsledky naznačují, že

většina z celkové ztráty hmotnosti byla způsobena snížením množství tukové tkáně, včetně viscerální
tukové tkáně.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost doložit výsledky studií s přípravkem
Mysimba u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s obezitou informace o použití u dětídospívajících.