Farydak

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory histon deacetylázy ATC kód: L01XH
Mechanismus účinku

Přípravek Farydak je inhibitor histonové deacetylázy HDAC při nanomolárních koncentracích. Histonové deacetylázy acetylových skupin z lyzinových reziduí histonů a některých nehistonových proteinů. Inhibice aktivity
HDAC vede ke zvýšené acetylaci histonových proteinů, epigenetické alteraci, jejímž výsledkem je
uvolnění chromatinu, vedoucí k aktivaci transkripce. In vitro způsobil panobinostat akumulaci
acetylovaných histonů a jiných proteinů, čímž vyvolal zastavení buněčného cyklu a/nebo apoptózu
některých pozměněných buněk. Zvýšené hladiny acetylovaných histonů byly pozorovány na štěpech
z myší léčených panobinostatem. Panobinostat vykazuje vyšší toxicitu vůči nádorovým buňkám oproti
normálním buňkám.

Farmakodynamické účinky

Léčba tumorových buněk panobinostatem vyústila k na dávce závislému zvýšení acetylace histonů Ha H4 v modelech in vitro i v preklinických modelech zvířecích štěpů, prokazující tak cílovou inhibici.
Navíc byla expozicí panobinostatu spuštěna zvýšená exprese tumor suprimujícího genu p21CDKNIA

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím a relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost panobinostatu v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem byla
hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III
u pacientů s relabujícím nebo relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostávali
1-3 předchozí linie léčby.

Pacienti užívali panobinostat dávkovacím režimu 2 týdny léčby a 1 týden vysazení léčbyv 16 cyklech
Celkem 768 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 do ramene panobinostat + bortezomib +
dexamethazon podle předchozího používání bortezomibu [Ano předchozích linií terapie myelomu [1 předchozí linie v ramenech studie vyvážené a srovnatelné.

Medián věku byl 63 let, rozmezí 28-84; 42,1 % pacientů bylo starších než 65 let. 53,0 % pacientů
tvořili muži. Běloši tvořili 65,0 % studijní populace, Asiaté 30,2 % a černoši 2,9 %. ECOG
performance status byl 0-1 u 93 % pacientů. Medián počtu předchozích terapií byl 1,0. Více než
polovina recidivovalo po předchozí antineoplastické terapii thalidomid 51,2 %, cyklofosfamid 45,3 %, bortezomib 43,0 %, kombinace bortezomibu a
dexamethazonu 37,8 %, lenalidomid 20,4 %a neodpovídala na předchozí léčbu.

Medián trvání sledování byl 28,75 měsíce v rameni panobinostat + bortezomib + dexamethazon a
29,04 měsíce v rameni placebo + bortezomib + dexamethazon.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese modifikovaných kritérií Evropské skupiny pro transplantaci kostní dřeně zkoušejícím. V celkové populaci pacientů se PFS, založené na kompletní sadě analýz rameny léčby statisticky významně lišilo snížením rizika v rameni panobinostat + bortezomib + dexamethazon oproti ramenu placebo +
bortezomib + dexamethazon 12,0 měsíců
Celkové přežití mezi dvěma léčebnými skupinami. Medián OS byl 40,3 měsíců v rameni panobinostat + bortezomib +
dexamethazon a 35,8 měsíců v rameni placebo + bortezomib + dexamethazon CI: 0,78; 1,14
Mimo prespecifikovanou podskupinu pacientů s předchozí léčbou bortezomibem a imunomodulačním
agens dexamethazonem a 4,8 měsíců v rameni s placebem + bortezomibem + dexamethazonem. Medián PFS
dexamethazonem a 4,7 měsíců dexamethazonem [HR: 0,47 Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 8 a Kaplan-Meierovy křivky pro PFS jsou uvedené na obrázku 2.

Tabulka 8 Přežití bez progrese u pacientů, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy
včetně bortezomibu a imunomodulačního léku


Farydak
bortezomib a dexamethazon
n=73
3ODFHER
ERUWH]RPLEQ=74
Přežití bez progrese
Medián, měsíce [95% CI] 12,5 [7,26; 14,03] 4,7 [3,71, 6,05]
Poměr rizik [95% CI]1 0,47 Poměr rizik získaný ze stratifikovaného Cox modelu

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s mnohočetným
myelomem, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a
imunomodulačního léku
























PAN= panobinostat
PBO= placebo
BTZ= bortezomib
Dex = dexamethazon

V podskupině pacientů, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a
imunomodulačního léku v rameni s panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem a 39 % v rameni s placebem +
bortezomibem + dexamethazonem. Výskyt odpovědi je shrnutý v tabulce 9.

Tabulka 9 Výskyt odpovědi u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dostávali nejméně dva
předchozí režimy včetně bortezomibu a imunomodulačního léku


Farydak
bortezomib a dexamethazon
n=73
3ODFHER
Q=74
Celkové přežití 43 [95% CI] Kompletní odpověď 6 Částečná odpověď 27
Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem refrakterním k bortezomibu Panorama 2Studie DUS71 byla dvojstupňová, jednoramenná, otevřená multicentrická studie fáze II s perorálním
panobinostatem u 55 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli refrakterní
k bortezomibu a dostávali nejméně dvě předchozí linie léčby. Pacienti byli exponováni IMiDy
onemocnění na léčbě nebo během 60 dní od konce poslední linie léčby obsahující bortezomib.

Primárním cílovým parametrem studie bylo vyhodnocení míry celkového přežití léčby podle mEBMT kritérií.

Pacienti byli intenzivně předléčeni a dostávali více předchozích režimů 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 PAN+BTZ+Dex
PBO+BTZ+Dex
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
⠀┩
 
Počet pacientů v riziku Čas

Čas Poměr rizik= 0.95 % CI [0.31; 0.72]
Logrank p-hodnota=0. Kaplan Meierovy mediány
PAN+BTZ+Dex: 12.48 měsíce
PBO+BTZ+Dex: 4.70 měsíce 
Časy cenzorováníPBO+BTZ+Dex Všech 55 pacientů bylo předběžně léčeno bortezomibem a nejméně jedním IMiDem 98,2 %, thalidomid: 69,1 %
Medián trvání expozice k léčbě ve studii byl 4,6 měsíce ORR odpovědi byl 1,4 měsíce a medián trvání odpovědi byl 6,0 měsíce. Medián celkového přežití byl
17,5 měsíce.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Farydak u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem o použití u dětí viz bod 4.2