Everolimus mylan

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka podle interakce Interakce – Změna v AUC/Cmax
everolimu; Geometrický
průměr (sledované rozmezí)
Doporučení týkající se
současného podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑ 15,3krát
(rozmezí 11,2–22,5)
AUC ↑ 4,1krát
(rozmezí 2,6–7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Mylan a silnými
inhibitory se nedoporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebyly studovány. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrace
everolimu. Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon

Strana 8 z
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4krát
(rozmezí 2,0–12,6)
Cmax ↑2,0krát
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud se nelze vyhnout
současnému podání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo
PgP, dbejte zvýšené opatrnosti.
Pokud pacient vyžaduje
souběžné podávání středně
silného inhibitoru CYP3A4 nebo
PgP, má se zvážit úprava dávky
na 5 mg denně nebo 2,5 mg
denně. O této úpravě dávky však
nejsou k dispozici žádné klinické
údaje. Vzhledem k variabilitě
subjektů nemusí být doporučená
dávka optimální pro všechny
pacienty. Proto se doporučuje
pečlivé sledování z důvodu
případných nežádoucích účinků
(viz body 4.2 a 4.4). Pokud je
podávání středně silného
inhibitoru přerušeno, zvažte
alespoň 2 až 3 dny washout
období (průměrná doba
eliminace pro běžně užívané
středně silné inhibitory), než
začnete Everolimus Mylan
podávat ve stejné dávce jako
před zahájením souběžného
podávání.
Imatinib AUC ↑3,7krát
Cmax ↑ 2,2krát
Verapamil AUC ↑3,5krát
(rozmezí 2,2–6,3)
Cmax ↑ 2,3krát
(rozmezí 1,3–3,8)
Cyklosporin, perorální podání AUC ↑2,7krát
(rozmezí 1,5–4,7)
Cmax ↑1,8krát
(rozmezí 1,3–2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-gp) AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice. Diltiazem
Dronedaron Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice.
Amprenavir, fosamprenavir Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice.
Grapefruitová šťáva/džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice (účinek se
značně liší).
Kombinaci je vhodné se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3ARifampicin AUC ↓ 63 %
(rozmezí 0–80 %)
Cmax↓ 58 %
(rozmezí 10–70 %)
Vyhněte se současnému užívání
silných inhibitorů CYP3A4.
Pokud pacient vyžaduje
souběžné podávání silného
inhibitoru CYP3A4, má se zvážit
zvýšení dávky přípravku
Everolimus Mylan z 10 mg
denně na 20 mg denně, přičemž
Dexamethason Nebyly studovány. Předpokládá
se snížená expozice.
Karbamazepin, fenobarbital,
fenytoin
Nebyly studovány. Předpokládá
se snížená expozice.

Strana 9 z
Efavirenz, nevirapin Nebyly studovány. Předpokládá
se snížená expozice.
dávka má být zvyšována o 5 mg
nebo méně, a to 4. a 8. den od
začátku podávání inhibitoru. Tato
dávka přípravku Everolimus
Mylan by měla podle
předpokladů upravit AUC na
rozsah pozorovaný bez
inhibitorů. O této úpravě dávky
však nejsou k dispozici žádné
klinické údaje. Pokud je léčba
středně silným inhibitorem
přerušena, zvažte alespoň 3 až
dnů washout období
(dostatečná doba pro podstatnou
deindukci enzymu), než začnete
Everolimus Mylan podávat ve
stejné dávce jako před zahájením
souběžného podávání.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebyly studovány. Předpokládá
se značný pokles expozice.
Přípravky obsahující třezalku
tečkovanou nemají být během
léčby everolimem užívány.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být
vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že
při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,
s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento
účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze
očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů
s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu
o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech
léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz
bod 4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Mylan méně účinné. Během léčby přípravkem Everolimus Mylan nemají být
k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína
proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně,
BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie

Strana 10 z
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).