EVEROLIMUS MYLAN -

Strana 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Mylan 2,5 mg tablety
Everolimus Mylan 5 mg tablety
Everolimus Mylan 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Everolimus Mylan 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 74,0 mg laktózy.

Everolimus Mylan 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 147,9 mg laktózy.

Everolimus Mylan 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 295,8 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Everolimus Mylan 2,5 mg jsou bílé až téměř bílé oválné bikonvexní tablety (přibližně 10 × 5 mm)
s vyraženým E9VS na jedné straně a 2,5 na straně druhé.
Everolimus Mylan 5 mg jsou bílé až téměř bílé oválné bikonvexní tablety (přibližně 13 × 6 mm)
s vyraženým E9VS 5 na jedné straně.
Everolimus Mylan 10 mg jsou bílé až téměř bílé oválné bikonvexní tablety (přibližně 16 × 8 mm)
s vyraženým E9VS 10 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Everolimus Mylan je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického
viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním
inhibitorem aromatáz.

Strana 2 z
Pankreatické neuroendokrinní tumory
Everolimus Mylan je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí
onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Everolimus Mylan je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře
diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních
neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom
Everolimus Mylan je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo
k progresi onemocnění během cílené terapie VEGF nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Mylan má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má
zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování
Pro různá dávkovací schémata je Everolimus Mylan dostupný jako tablety v síle 2,5 mg, 5 mg
a 10 mg.
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví známky nepřijatelné toxicity.
V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Mylan. Při výskytu nežádoucích
účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená
dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučená úprava dávkování přípravku Everolimus Mylan

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávkování přípravku Everolimus Mylan
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvažte přerušení léčby, dokud se symptomy nezlepší na
stupeň ≤ 1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Pokud během 4 týdnů nedojde ke zlepšení, léčbu ukončete.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se symptomy nezlepší na stupeň ≤ 1.
Zvažte znovu zahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
toxicita vrátí na stupeň 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Stomatitida Stupeň 2 Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida vrátí na stupeň 2, přerušte dávkování,
dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1. Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Strana 3 z
Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávkování přípravku Everolimus Mylan
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Jiné nehematologické
toxicity (s výjimkou
metabolických příhod)
Stupeň 2 Je-li toxicita únosná, úprava dávkování není nutná.
Začne-li být toxicita netolerovatelná, dočasně přerušte
dávkování, dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1. Zahajte
znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita vrátí na stupeň 2, přerušte léčbu, dokud
se stav nezlepší na stupeň ≤ 1. Zahajte znovu léčbu dávkou
mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 1. Zvažte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. Pokud
se toxicita vrátí na stupeň 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Metabolické příhody
(např. hyperglykemie,
dyslipidemie)
Stupeň 2 Není doporučena žádná úprava dávkování.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Trombocytopenie Stupeň (< 75,
≥ 50 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou
dávkou.
Stupeň 3 a (< 50 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg
denně.
Neutropenie Stupeň (≥ 1 x 109/l)
Není vyžadována žádná úprava dávkování.
Stupeň (< 1, ≥ 0,5 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou
dávkou.
Stupeň (< 0,5 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg
denně.
Febrilní neutropenie Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání, dokud se stav nezlepší na
stupeň ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) a není horečka.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Hodnocení podle terminologických kritérií nežádoucích účinků (CTCAE) podle Národního
institutu pro rakovinu (NCI), v3.0 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) v3.0)

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
– Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) – doporučená dávka je 7,5 mg denně.
– Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) – doporučená dávka je 5 mg denně.

Strana 4 z
– Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) – Everolimus Mylan je doporučen pouze v případě,
kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena
dávka 2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), mělo by dojít k úpravě dávky
(viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Mylan u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Everolimus Mylan má být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď
vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Everolimus Mylan se polykají celé
a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících
Everolimus Mylan (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální.
O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických
respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých
byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné
nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy (viz „Infekce“ níže) mají být
vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,
PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků
nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo
příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Mylan bez úpravy
dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno
použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří vyžadují užívání kortikosteroidů k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována
profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz
bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující
pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy
PJP/PCP a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné
(např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Mylan.
Již dříve existující infekce mají být adekvátně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Mylan. Během léčby přípravkem Everolimus Mylan je nutná ostražitost
k projevům a příznakům infekce. Pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést
vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Mylan.

Strana 5 z

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Everolimus Mylan okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis
jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny
s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při
konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvažována
profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce
Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na
hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez
nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému
(například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem
u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech
léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem
a jinou další léčivou látkou ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní
voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba
stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické nebo terapeutické použití topické léčby v podobě
orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly by se však používat přípravky
obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci
stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léčivými
přípravky na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se diagnostikuje mykotická
infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání
ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to
zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Mylan a následně pak během léčby se doporučuje sledovat
funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN – blood urea nitrogen),
proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukóza v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno
před zahájením léčby přípravkem Everolimus Mylan a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější
sledování je doporučeno při souběžném podávání přípravku Everolimus Mylan s jinými léčivými
přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Mylan u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Mylan se doporučuje sledovat hladinu cholesterolu a triglyceridů v krvi

Strana 6 z
a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické
terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Mylan a následně i v jejím průběhu se doporučuje
monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidní nádory
V randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy
byla porovnávána léčba everolimusem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem.
Ve studii nebylo dosaženo primárního cílového parametru (přežití bez progrese onemocnění
[progression-free-survival, PFS]) a celkové přežití (overal survival OS) hodnocené v interim analýze
bylo numericky příznivější v ramenu s placebem a depotním oktreotidem. U pacientů s funkčními
karcinoidními nádory tedy nebyla bezpečnost a účinnost everolimu stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A
či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Mylan individuálně
posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů
s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce
Everolimus Mylan se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické
efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podávání středně silných
inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta.
Úpravu dávky přípravku Everolimus Mylan lze zvážit na základě odhadované AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by v tomto případě doporučily
dávkování. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Everolimus Mylan a silnými inhibitory
doporučena.

Při užívání přípravku Everolimus Mylan v kombinaci s perorálně podávanými substráty
CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem má být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno
opatrnosti. Pokud je Everolimus Mylan užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků
popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B)
a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Everolimus Mylan
pouze tehdy, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, která by podpořila
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování
Během léčby přípravkem Everolimus Mylan nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).


Strana 7 z
Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je Everolimus Mylan užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační
poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu
s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační
recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby
everolimem.

Pomocné látky
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka podle interakce Interakce – Změna v AUC/Cmax
everolimu; Geometrický
průměr (sledované rozmezí)
Doporučení týkající se
současného podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑ 15,3krát
(rozmezí 11,2–22,5)
AUC ↑ 4,1krát
(rozmezí 2,6–7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Mylan a silnými
inhibitory se nedoporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebyly studovány. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrace
everolimu. Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon

Strana 8 z
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4krát
(rozmezí 2,0–12,6)
Cmax ↑2,0krát
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud se nelze vyhnout
současnému podání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo
PgP, dbejte zvýšené opatrnosti.
Pokud pacient vyžaduje
souběžné podávání středně
silného inhibitoru CYP3A4 nebo
PgP, má se zvážit úprava dávky
na 5 mg denně nebo 2,5 mg
denně. O této úpravě dávky však
nejsou k dispozici žádné klinické
údaje. Vzhledem k variabilitě
subjektů nemusí být doporučená
dávka optimální pro všechny
pacienty. Proto se doporučuje
pečlivé sledování z důvodu
případných nežádoucích účinků
(viz body 4.2 a 4.4). Pokud je
podávání středně silného
inhibitoru přerušeno, zvažte
alespoň 2 až 3 dny washout
období (průměrná doba
eliminace pro běžně užívané
středně silné inhibitory), než
začnete Everolimus Mylan
podávat ve stejné dávce jako
před zahájením souběžného
podávání.
Imatinib AUC ↑3,7krát
Cmax ↑ 2,2krát
Verapamil AUC ↑3,5krát
(rozmezí 2,2–6,3)
Cmax ↑ 2,3krát
(rozmezí 1,3–3,8)
Cyklosporin, perorální podání AUC ↑2,7krát
(rozmezí 1,5–4,7)
Cmax ↑1,8krát
(rozmezí 1,3–2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-gp) AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice. Diltiazem
Dronedaron Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice.
Amprenavir, fosamprenavir Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice.
Grapefruitová šťáva/džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebyly studovány. Předpokládá
se zvýšená expozice (účinek se
značně liší).
Kombinaci je vhodné se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3ARifampicin AUC ↓ 63 %
(rozmezí 0–80 %)
Cmax↓ 58 %
(rozmezí 10–70 %)
Vyhněte se současnému užívání
silných inhibitorů CYP3A4.
Pokud pacient vyžaduje
souběžné podávání silného
inhibitoru CYP3A4, má se zvážit
zvýšení dávky přípravku
Everolimus Mylan z 10 mg
denně na 20 mg denně, přičemž
Dexamethason Nebyly studovány. Předpokládá
se snížená expozice.
Karbamazepin, fenobarbital,
fenytoin
Nebyly studovány. Předpokládá
se snížená expozice.

Strana 9 z
Efavirenz, nevirapin Nebyly studovány. Předpokládá
se snížená expozice.
dávka má být zvyšována o 5 mg
nebo méně, a to 4. a 8. den od
začátku podávání inhibitoru. Tato
dávka přípravku Everolimus
Mylan by měla podle
předpokladů upravit AUC na
rozsah pozorovaný bez
inhibitorů. O této úpravě dávky
však nejsou k dispozici žádné
klinické údaje. Pokud je léčba
středně silným inhibitorem
přerušena, zvažte alespoň 3 až
dnů washout období
(dostatečná doba pro podstatnou
deindukci enzymu), než začnete
Everolimus Mylan podávat ve
stejné dávce jako před zahájením
souběžného podávání.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebyly studovány. Předpokládá
se značný pokles expozice.
Přípravky obsahující třezalku
tečkovanou nemají být během
léčby everolimem užívány.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být
vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že
při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,
s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento
účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze
očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů
s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu
o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech
léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz
bod 4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Mylan méně účinné. Během léčby přípravkem Everolimus Mylan nemají být
k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína
proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně,
BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie

Strana 10 z
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce
účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí
bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální
abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] nebo ženskou/mužskou
sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství
Údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známo.
Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto
ženy, které užívají everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce.

Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená
nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Na základě
neklinických zjištění může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Everolimus Mylan může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti
mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během
léčby přípravkem Everolimus Mylan objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na souhrnných datech 2 879 pacientů léčených everolimem v jedenácti
klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích
fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥ 1/10) ze souhrnných bezpečnostních dat byly (v sestupném
pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie,
pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,
hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.
Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥ 1/100 až < 1/10) byly stomatitida, anemie,
hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost,
proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus.
Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.


Strana 11 z
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v souhrnných analýzách s ohledem
na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle
databáze MedDRA a frekvence výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000);
velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce a, *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anemie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, lymfedém
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Čistá aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Edém očního víčka
Méně časté Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hemoragie b, hypertenze
Méně časté Návaly, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitida c, epistaxe, kašel
Časté Dyspnoe
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné Syndrom akutní respirační tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida d, průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, zánět sliznice, bolest v ústech,
dyspepsie, dysfagie

Strana 12 z
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, pruritus
Časté Suchá kůže, problémy s nehty, mírná alopecie, akné, erytém,
onychoklaze, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, kožní exfoliace,
kožní léze
Vzácné Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, renální selhání*
Méně časté Častější močení během dne, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelná menstruace e
Méně časté Amenorea e
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní edém
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran
Vyšetření
Velmi časté Pokles tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známof Radiační recall, syndrom, zesílení radiační reakce

* Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace“, jako je například
(častá) pneumonie, infekce močových cest; (méně častá) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces
a ojedinělé případy oportunních infekcí [např. aspergilóza, kandidóza nebo pneumonie způsobená
pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) nebo hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácná) virová
myokarditida
b Zahrnuje různé případy krvácení z různých míst, která nejsou jednotlivě uvedena
c Zahrnuje (velmi častou) pneumonitidu, (častou) intersticiální plicní onemocnění, plicní
infiltraci a (vzácné) plicní alveolární krvácení, plicní toxicitu a alveolitidu
d Zahrnuje (velmi častou) stomatitidu, (častou) aftózní stomatitidu, ulceraci v dutině ústní a na
jazyku a (méně častou) glosodynii, glositidu
e Četnost je založena na počtu žen ve věku od 10 do 55 let v souhrnných datech
f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno
s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný
účinek během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy renálního selhání (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledovat
funkce ledvin (viz bod 4.4).


Strana 13 z
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy PJP/PCP, některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů
(viz bod 4.4).

Starší pacienti
V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem
ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby
přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími
nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní
onemocnění), stomatitida, únava a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerancí. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná
podpůrná opatření.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód:
L01EG
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšena. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu(mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí
aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který zesiluje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný
inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.

Strana 14 z

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu
u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥ 24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239).
V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne
(rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající
everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině
užívající placebo + exemestan.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.


Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti
Hodnocené parametry Everolimusa
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,(6,9 až 8,5)
3,(2,8 až 4,1)
0,(0,38 až 0,54)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,7 až 15,0)
4,(2,9 až 5,6)
0,(0,31 až 0,48)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,(28,0 – 34,6)
26,(22,6 – 33,1)
0,(0,73 – 1,10)
0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6%
(9,8 až 15,9)
1,7%
(0,5 až 4,2) n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3%
(46,8 až 55,9)
26,4%
(20,9 až 32,4) n/ad <0,0001e

Strana 15 z
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo
stabilizací onemocnění ≥ 24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Strana 16 z
Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)

Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkouššejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥ 5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan
oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez
progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a

Strana 17 z
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
(10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103)
nebo kapecitabin (1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní
cyklus) (n=102). V době ukončení sěrru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7)
v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 -
177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.


Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni
s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala
statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu

Strana 18 z
přežití bez progrese onemocnění (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; CI 95 %: 0,27,
0,45; p < 0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými
pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích
12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění dokumentované pomocí
kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázaném vývoji
nádoru mohli být pacienti zkoušejícím odslepeni. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem,
mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi
a celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n = 207) nebo placeba (n = 203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let,
55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). 58 % pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie
systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1–129,9 týdnů)
pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4–147,0 týdnů) pro pacienty užívající
placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT3 – výsledky účinnosti
Populace Everolimus
n = Placebo
n = Poměr rizik
(CI 95 %)
Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (Interval spolehlivosti (CI) 95 %)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
< 0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
< 0,Medián celkové doby přežití (měsíce) (CI 95 %)
Medián celkové doby
přežití
44,(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,

Strana 19 z
Obrázek 3 RADIANT3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění podle Kaplan-Meiera
(radiologické hodnocení zkoušejícím)

Pravděpodobnost (%)


Čas (měsíce) Počet pacientů, kteří jsou stále v ohrožení
Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1

Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupň 2)
nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického
posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly
nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu
(WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly
celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba
somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl
40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo.Po primární
PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.

Poměr rizik = 0,35 CI 95 % [0,27, 0,45]
Hodnota log-rank p: < 0, Mediány podle Kaplan-
Meiera Everolimus 11,04 měsíců
Placebo: 4,60 měsíců Časy cenzorování
Everolimus
(N = 207)
Placebo (N = 203)

Strana 20 z
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viztabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2; 13,3)
3,(3,6; 7,4)
0,(0,35; 0,67)
<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,24; 17,97)
5,(3,71; 7,394)
0,(0,29; 0,55)
<0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(nezávislé radiologické hodnocení)




V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).

Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

Strana 21 z


*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom
neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI:
0,66 až 1,22]).
Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
(HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G
(HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory
tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinibem, sorafenibem
nebo sunitinibem a sorafenibem). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-
α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) (do skupin s příznivým vs. středním vs. vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové
terapie (1 vs. 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti zkoušejícím odslepeni: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den
v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)

Strana 22 z
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2 : 1 užívat everolimus (n = 277) nebo placebo
(n = 139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (souhrnný medián věku [61 let; rozmezí 27--
85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [174 %, 226 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní
(rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika onemocnění nebo
úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RADIANT1 – Výsledky přežití bez postupu onemocnění
Populace n Everolimus
n = Placebo
n = Poměr rizik
(CI 95 %)
Hodnota p
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce)
(Interval spolehlivosti (CI)
95 %)

Primární analýza
Vše (centrální nezávislé
zaslepené hodnocení) 4,(4,0–5,5)
1,(1,8–1,9)
0,(0,25–0,43) < 0,0001a
Podpůrné analýzy/analýzy citlivosti
Vše (lokální posouzení
zkoušejícím) 5,(4,6–5,8)
1,(1,8–2,2)
0,(0,25–0,41) < 0,0001a
Prognostické skóre MSKCC (centrální nezávislé zaslepené hodnocení)
Příznivé riziko 120 5,(4,0–7,4)
1,(1,9–2,8)
0,(0,19–0,50) < 0,Střední riziko 235 4,(3,8–5,5)
1,(1,8–1,9)
0,(0,22–0,44) < 0,Nepříznivé riziko 61 3,(1,9–4,6)
1,(1,8–3,6)
0,(0,22–0,85) 0,a Stratifikovaný test log-rank


Strana 23 z
Obrázek 6 RECORD1 – Křivky přežití bez progrese onemocnění podle Kaplan-Meiera
(nezávislá centrální kontrola)

Pravděpodobnost (%)

Čas (měsíce)
Počet pacientů, kteří jsou stále v ohrožení Čas (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 Everolimus 277 192 115 51 26 10 1 0 Placebo 139 47 15 6 2 0 0

Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval
spolehlivosti: 0,65–1,17; p = 0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi
onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli
s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie

Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby
everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥ 2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo
méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen
žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný
s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s
výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.

Časy cenzorování
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Poměr rizik = 0,33 CI 95 % [0,25, 0,43]
Mediány podle Kaplan-Meiera
Everolimus 4,90 měsíců Placebo 1,87 měsíců
Hodnota long-rank p = < 0,

Strana 24 z

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace
s pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním
karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. Everolimus je substrátem
a středně silným inhibitorem PgP.
Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu
v dávce 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci
Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla
zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %,
a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů
s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment
a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem
a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů
s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně
30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání
dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.


Strana 25 z
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti
subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice
(tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice
a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.
Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu (25–178 ml/min.) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po
transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11–107 ml/min.) neovlivnila farmakokinetiku everolimu
u transplantovaných pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku (27–85 let) na clearance everolimu.

Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná
u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců
a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce
(zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk
u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic),
a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány
u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání
hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné
známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při
hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů
u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.
Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg
a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Strana 26 z

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0.24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů
a poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna)
byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321)
Hypromelosa (E 464)
Laktóza
Monohydrát laktózy
Krospovidon (E 1202)
Magnesium-stearát (E 470b)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující 30 nebo 90 tablet v OPA/Al/PVC/Al blistrech.
Krabička obsahující 30 tablet zabalených v perforovaných jednodávkových OPA/Al/PVC/Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



Strana 27 z

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Everolimus Mylan 2,5 mg tablety: 44/092/17-C
Everolimus Mylan 5 mg tablety: 44/093/17-C
Everolimus Mylan 10 mg tablety: 44/094/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 12.