TONARSSA NEO -

Sp. zn. sukls325436/2020; sukls325438/2020; sukls325440/2020; sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tonarssa Neo 5 mg/5 mg tablety
Tonarssa Neo 5 mg/10 mg tablety
Tonarssa Neo 10 mg/5 mg tablety
Tonarssa Neo 10 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tonarssa Neo 5 mg/5 mg tabety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum argininum 5 mg (což odpovídá perindoprilum 3,395 mg)
a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa Neo 5 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum argininum 5 mg (což odpovídá perindoprilum 3,395 mg)
a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa Neo 10 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum argininum 10 mg (což odpovídá perindoprilum 6,79 mg)
a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa Neo 10 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum argininum 10 mg (což odpovídá perindoprilum 6,79 mg)
a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tonarssa Neo 5 mg/5 mg tablety
Světle hnědožluté, kulaté, bikonvexní tablety s možnými jednotlivými tmavšími skvrnami, označené Sna jedné straně tablety. Rozměry tablety: průměr přibližně 7 mm.

Tonarssa Neo 5 mg/10 mg tablety
Bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety označené S2 na jedné straně tablety. Rozměry tablety:
přibližně 13 mm × 6 mm.

Tonarssa Neo 10 mg/5 mg tablety
Bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety označené S3 na jedné straně tablety. Rozměry tablety:
průměr přibližně 9 mm.

Tonarssa Neo 10 mg/10 mg tablety
Světle hnědožluté oválné bikonvexní tablety s možnými jednotlivými tmavšími skvrnami a s půlicí
rýhou na jedné straně. Jedna strana půlící rýhy je označena S a druhá 4. Rozměry tablety: přibližně mm × 7 mm. Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoli její rozdělení na
stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tonarssa Neo je určen jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo k léčbě
stabilní ischemické choroby srdeční u pacientů, kteří jsou již kontrolováni perindoprilem a
amlodipinem, podávaným souběžně v téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně.
Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.

Je-li nutná změna dávkování, může být dávka přípravku Tonarssa Neo upravena nebo lze zvážit
individuální titraci s kombinací obou látek samostatně.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů s renálním selháním. Proto má být
součástí běžného lékařského sledování časté monitorování kreatininu a draslíku.

Přípravek Tonarssa Neo lze podávat pacientům s clearance kreatininu  60 ml/min a není vhodný pro
pacienty s clearance kreatininu  60 ml/min. U těchto pacientů je doporučena individuální titrace
jednotlivých dávek.

Amlodipin použitý v podobných dávkách u starších a mladších pacientů je stejně dobře tolerován. Běžné
dávkování se doporučuje u starších pacientů, ale zvyšování dávek by mělo probíhat s opatrností. Změny
v plazmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm renálního poškození. Amlodipin není
dialyzovatelný.

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování;
volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího
rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou
funkce jater mají tito pacienti užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci amlodipinu a
perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání amlodipinu nejnižší dávkou a
pomalu titrováno.

Pediatrická populace

Přípravek Tonarssa Neo nemá být používán u dětí a dospívajících, jelikož účinnost a bezpečnost
perindoprilu a amlodipinu, v kombinaci, u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Způsob podání

Perorální podání.
Jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe ráno před jídlem.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiný inhibitor ACE
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE
- Dědičný nebo idiopatický angioedém
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- Souběžné užívání přípravku Tonarssa Neo s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů
s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a
5.1)
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4)

Související s amlodipinem
- Závažná hypotenze
- Hypersenzitivita na amlodipin nebo na dihydropyridinové deriváty
- Šok, včetně kardiogenního šoku
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

Související s přípravkem Tonarssa Neo
Všechny kontraindikace mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou
týkat také fixní kombinace přípravku Tonarssa Neo.
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, se mohou týkat
také fixní kombinace přípravku Tonarssa Neo.

Související s perindoprilem
Zvláštní upozornění

Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivek a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takových případech musí být přípravek Tonarssa Neo okamžitě vysazen a má být zahájeno
vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok
omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako
přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivky nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta má zahrnovat
podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým
lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů
se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky
u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolest břicha (viz bod 4.8).

Souběžné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po

poslední dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5). Souběžné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotril)
s inhibitory ACE může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.5). Před zahájením léčby
inhibitory NEP (např. racekadotril) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení
přínosu a rizika.

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
U pacientů užívajících souběžně inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) může být
zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka, s poruchou dýchání nebo bez ní)
(viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL):
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
natrium-dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze
předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anémie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým
vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo
prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poškození
funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech
neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril,
doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli
známky infekce (např. bolest v krku, horečku)

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3).
Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální
změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotensin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství:
Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitory ACE

považováno za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeni na alternativní
antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je
diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena
vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Opatření pro použití

Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů
s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem
např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením anebo
u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz bod 4.5 a 4.8). U pacientů se zvýšeným
rizikem symptomatické hypotenze má být během léčby přípravkem Tonarssa Neo pečlivě sledován
krevní tlak, renální funkce a hladina draslíku v séru.

Podobná uvážení se týkají pacientů s ischemií srdce nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých
by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární
poškození.

Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní
infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací
pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po
zvýšení objemu.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako i jiné inhibitory ACE, má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, např. aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie.

Renální poškození:
V případech renálního poškození (clearance kreatininu  60 ml/min) je doporučena individuální titrace
dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.2).

U pacientů s renálním poškozením je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské
praxe (viz bod 4.8).

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitární ledviny
léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle
reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud
je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání.
U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se může rozvinout
zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl perindopril
podáván souběžně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existujícím
poškozením ledvin.

Hepatální selhání:
Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není
znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Etnické rozdíly:
Inhibitory ACE způsobují vyšší procento angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými
rasami.

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny

reninu v populaci černošských hypertoniků.

Kašel:
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a
ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být vzat do úvahy jako součást
diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/anestezie:
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími
hypotenzi může přípravek Tonarssa Neo blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně
ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se
vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením
cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie:
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně
perindoprilu. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují pacienty s renální insuficiencí,
zhoršením renálních funkcí, věkem (> 70 let), diabetem mellitem, přidruženými příhodami, dehydratací,
akutní kardiální dekompenzací, metabolickou acidózou nebo pacienty užívající souběžně kalium-šetřící
diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí
obsahující draslík; nebo pacienty užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např.
heparin, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol). Použití doplňků draslíku,
kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poškozením
renálních funkcí může vést k signifikantnímu zvýšení draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobit
závažné, někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící
diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku
v séru a funkce ledvin. Pokud je souběžné použití perindoprilu a výše uvedených látek považováno za
vhodné, mají být užívány s opatrností a s pravidelným monitorováním draslíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem musí být během prvního měsíce léčby
inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).

Související s amlodipinem
Opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání:
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA
III a IV) byl zaznamenán vyšší výskyt plicního edému u skupiny léčené amlodipinem než u placebové
skupiny (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být použity s opatrností
u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních
příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC (plocha pod křivkou) jsou vyšší u pacientů
s poruchou funkce jater; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Podávání amlodipinu má proto být
zahájeno nejnižší dávkou z dávkovacího rozmezí a opatrnosti je třeba při zahajovací léčbě a při
zvyšování dávky. Pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování jsou požadovány u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater.

Starší pacienti:
U starších pacientů má být zvyšována dávka s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).


Renální selhání:
Amlodipin může být použit u těchto pacientů v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Související s přípravkem Tonarssa Neo:
Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou týkat
také fixní kombinace přípravku Tonarssa Neo.

Interakce:
Souběžné použití přípravku Tonarssa Neo s lithiem, kalium-šetřícími diuretiky nebo doplňky draslíku
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sodík:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaném užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík
šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotensin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a fixní dávková kombince s
sulfamethoxazolem (kotrimoxazol). Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Aliskiren

U diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální
funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, má být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Sakubitril/valsartan
Souběžné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože souběžná
inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvýšit riziko angioedému. Léčba kombinací sakubitril/valsartan
nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po poslední dávce léčby perindoprilem. Léčba perindoprilem
nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po užití poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. (viz bod 4.3 a
4.4).

Souběžné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4)

Aliskiren

U jiných pacientů než diabetiků nebo pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotensin
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním
selháním nebo s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je souběžná léčba inhibitorem ACE a
blokátorem receptorů pro angiotensin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a
zhoršující se renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru
systému renin-angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou
receptorů pro angiotensin II) má být omezena na individuálně definované případy s pečlivým
monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin
Riziko zvýšených nežádoucích efektů, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)
Pacienti užívající souběžně kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).

Draslík šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli draslíku
Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní
hyperkalemické účinky).

Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto souběžné
použití indikováno, mají být užívány s opatrností a s častým monitorováním hladin draslíku v séru.
Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz níže.

Lithium
Při souběžném podávání s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací
lithia a jeho toxicity (závažné neurotoxicity). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud
je taková kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé monitorování hladin lithia v séru (viz bod 4.4).

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost

Antidiabetika (insuliny, perorální antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (insuliny,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení hladin krevní glukosy s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u
pacientů s poruchou funkce ledvin.

Draslík nešetřící diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Pravděpodobnost hypotenzního účinku
může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými
a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být
buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být
léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena, nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.

U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena velmi
nízkými dávkami, možná po redukci dávky souběžně podávaného draslík nešetřícího diuretika.

Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika
týdnů léčby inhibitorem ACE.


Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami
inhibitorů ACE:

Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40%, a s předchozí léčbou inhibitory
ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci.

Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce ledvin.

Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně v prvním
měsíci léčby a poté jednou za měsíc.

Racecadotril
Je známo, že inhibitory ACE (např. perindopril) způsobují angioedém. Toto riziko může být zvýšeno
při souběžném užívání s racecadotrilem (lék používaný proti akutnímu průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienti užívající souběžně inhibitory mTOR mohou být ve zvýšené riziku vzniku angioedému (viz bod
4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den
Při souběžném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, inhibitorů COX-2 a neselektivních NSAIDs)
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory
ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a
zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace má být
podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být
zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení souběžného podávání a periodicky poté.

Souběžné užívání, které vyžaduje určitou opatrnost

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
Zvýšené riziko angioedému v důsledku snížení aktivity gliptinu dipeptidylpeptidázou IV (DPP-IV)
u pacientů souběžně léčených inhibitory ACE.

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE.

Zlato
Nitritoidní reakce (symptomy včetně obličejových návalů, nauzey, zvracení a hypotenze) byly hlášeny
vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a souběžně inhibitorem ACE
včetně perindoprilu.

Související s amlodipinem

Souběžné užívání se nedoporučuje

Dantrolen (infuze): U zvířat byla ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a dantrolenu i.v.
pozorována letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
nedoporučuje souběžné podávání blokátorů kalciových kanálů jako je amlodipin u pacientů náchylných
k maligní hypertermii a léčených na maligní hypertermii.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost

Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické
koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A
(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Inhibitory CYP3A4: Souběžné použití amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A(proteázové inhibitory, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin a klarithromycin, verapamil
nebo diltiazem) může způsobit signifikantní zvýšení expozice amlodipinu. Klinická interpretace těchto
farmakokinetických změn může být více zřetelná u starších pacientů. Tedy může být požadováno
klinické monitorování a přizpůsobení dávky.

U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze.
Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Kombinace používané po pečlivém uvážení

Amlodipin s účinky na snížení krevního tlaku zvyšuje účinky na snížení krevního tlaku dalších léků
s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus: Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu
v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání
amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Působení inhibitorů rapamycinu (mTOR): Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a
everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném užívání
inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorů mTOR.

Cyklosporin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo u jiných skupin pacientů, s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, u kterých
byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % až 40 %). Je
třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledviny léčených amlodipinem a
podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: Souběžné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu a 80 mg simvastatinu vedlo
ke zvýšení expozice simvastatinu o 77 % ve srovnání s jeho samostatným podáváním. Limitovaná dávka
simvastatinu u pacientů léčených amlodipinem je 20 mg denně.

Další kombinace
V klinických studiích interakcí neovlivňuje amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo
warfarinu.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem není doporučováno, protože
u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.

Související s přípravkem Tonarssa Neo

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost

Baklofen: Zesílení antihypertenzního účinku. Monitorování krevního tlaku a v případě potřeby
přizpůsobení dávky antihypertenziva.

Kombinace používané po pečlivém uvážení

- Antihypertenziva (jako beta-blokátory) a vasodilatancia:
-
- Souběžné použití těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu.

- Souběžné použití s glycerol-trinitrátem a dalšími nitráty nebo jinými vasodilatancii může dále
snížit krevní tlak, proto je nutná opatrnost.


- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence solí a vody působením
kortikosteroidů).

- Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšení antihypertenzního
účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

- Amifostin: může zesílit antihypertenzní účinek amlodipinu.

- Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšení antihypertenzního účinku a zvýšené
riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a
kojení:

Přípravek Tonarssa Neo není doporučován během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Tonarssa
Neo je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Tonarss Neo není doporučován během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit
léčbu přípravkem Tonarssa Neo musí být provedeno vzhledem k důležitosti léčby matky.

Těhotenství

Související s perindoprilem
Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání
inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro užívání v těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství,
je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Je-li inhibitor ACE podáván během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení
renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání,
hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici inhibitorem ACE po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musí být důkladně sledovány pro možnou
hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).
Použití v těhotenství je doporučeno, pouze pokud neexistuje bezpečnější alternativa a vlastní
onemocnění způsobuje větší riziko pro matku a plod.

Kojení

Související s perindoprilem
Jelikož nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání perindoprilu během kojení, podávání přípravku
Tonarssa Neo během kojení se nedoporučuje a je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený

bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit podávání amlodipinu.

Fertilita

Související s perindoprilem
Nebyl žádný účinek na reprodukční schopnost a fertilitu.

Související s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní
biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje týkající se potencionálního účinku amlodipinu
na fertilitu jsou nedostatečné. V jedné studii u potkanů byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Tonarssa Neo na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.
Amlodipin může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže
pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou, malátností nebo nauzea, schopnost reagovat může být
zhoršena. Opatrnost je doporučována především na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky s perindoprilem a amlodipinem, podávanými samostatně, jsou
edém, somnolence, závrať, bolest hlavy (zvláště na začátku léčby), dysgeuzie, parestezie, poruchy
vidění (včetně diplopie), tinitus, vertigo, palpitace, návaly, hypotenze (a účinky související s hypotenzí),
dyspnoe, kašel, bolest břicha, nauzea, zvracení, dyspepsie, změna způsobu vyprazdňování střeva,
průjem, zácpa, svědění, vyrážka, exantém, otoky kloubů (otoky kotníků), svalové křeče, únava, tělesná
slabost.

b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které
jsou uvedeny níže pro léčivé látky odděleně a seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a
frekvence výskytu:

- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (1/10 000 až < 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových
systémů MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Infekce a infestace Rinitida Méně časté Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie - Méně časté*
Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod - Velmi vzácné

4.4)
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Hemolytická anémie z defektu enzymů u
pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH
(viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Velmi vzácné Méně časté
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) - Méně časté*
Hyperkalemie reverzibilní po vysazení (viz
bod 4.4)
- Méně časté*
Hyponatremie - Méně časté*
Hyperglykemie Velmi vzácné -
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Méně časté -
Změny nálady (včetně úzkosti) Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté -
Poruchy spánku - Méně časté
Poruchy nervového
systému
Somnolence (především na počátku léčby) Časté -
Závrať (především na počátku léčby) Časté Časté
Bolest hlavy (především na počátku léčby) Časté Časté
Dysgeuzie (porucha chuti) Méně časté Časté
Třes Méně časté -
Hypoestezie Méně časté -
Parestezie Méně časté Časté
Synkopa Méně časté Méně časté
Stav zmatenosti Vzácné Velmi vzácné
Hypertonie Velmi vzácné -
Periferní neuropatie Velmi vzácné -
Cévní mozková příhoda, pravděpodobně
sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u
vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy oka Postižení zraku Časté Časté
Diplopie Časté -
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté Časté
Vertigo - Časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté Méně časté*
Tachykardie - Méně časté*
Angina pectoris (viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně
v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce
rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace)
Méně časté Velmi vzácné
Cévní poruchy Návaly Časté -
Hypotenze (a účinky související s hypotenzí) Méně časté Časté
Vaskulitida Velmi vzácné Méně časté*
Raynaudův fenomén - Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe Časté Časté
Kašel Méně časté Časté
Bronchospasmus - Méně časté
Eozinofilní pneumonie - Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Gingivální hyperplazie Velmi vzácné -
Bolest břicha Časté Časté
Nauzea Časté Časté
Zvracení Méně časté Časté
Dyspepsie Časté Časté
Změna způsobu vyprazdňování střeva Časté -
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Průjem Časté Časté

Zácpa Časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Gastritida Velmi vzácné -
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, žloutenka Velmi vzácné -
Hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz
bod 4.4)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Quinkeho edém Velmi vzácné -
Angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka,
hlasivek a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné Méně časté
Erythema multiforme Velmi vzácné Velmi vzácné
Alopecie Méně časté -
Purpura Méně časté -
Zabarvení kůže Méně časté -
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Svědění Méně časté Časté
Vyrážka, exantém Méně časté Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Méně časté
Fotosenzitivní reakce Velmi vzácné Méně časté*
Pemfigoid - Méně časté*
Zhoršení psoriázy - Vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom Velmi vzácné -
Exfoliativní dermatitida Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza Není známo -
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Otoky kloubů (otoky kotníků) Časté -
Artralgie Méně časté Méně časté*
Myalgie Méně časté Méně časté*
Svalové křeče Časté Časté
Bolest v zádech Méně časté -
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močení, noční močení, polakisurie Méně časté -
Porucha funkce ledvin - Méně časté
Akutní renální selhání - Velmi vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté -
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém Velmi časté -
Periferní edém - Méně časté*
Únava Časté -
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté*
Astenie Časté Časté
Bolest Méně časté -
Malátnost Méně časté Méně časté*
Pyrexie - Méně časté*
Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné
hmotnosti
Méně časté -
Zvýšená hladina urey v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina kreatininu v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi - Vzácné
Zvýšení hladin jaterních enzymů - Vzácné
Snížené hodnoty hemoglobinu a hematokritu - Velmi vzácné
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté*
*Frekvence byla vypočtena v rámci klinických studií nežádoucích příhod na základě spontánních
hlášení.

U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory
ACE, včetně perindoprilu.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Tonarssa Neo lidí nejsou dostupné.

Pro amlodipin jsou zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí omezené.

Symptomy: dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní
vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená
systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba: klinicky významná hypotenze po předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární
podporu včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a péči o cirkulační
objem a výdej moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem
jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat
intravenózně monohydrát glukonanu vápenatého.

V některých případech může být prospěšný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že podání živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza
pravděpodobně není přínosem.

Pro perindopril jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi symptomy související
s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální
selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Při výskytu
hypotenze má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba
infuzí angiotensinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze systémového oběhu
odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie
neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a
koncentrace kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, inhibitory ACE a
blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Mechanismus účinku


Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II (angiotensin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym nebo kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a zároveň způsobuje rozklad vasodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v plazmě, což vede
ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity
cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému).
Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je
částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase
maximální účinnosti. Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního
tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound
fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Stabilní ischemická choroba srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg
perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem
(n = 6 108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo
předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní
terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril tert-butylaminem
v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu
absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] –
p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cílovém parametru
ve srovnání s placebem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista
kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a
buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela určen, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu
energie a kyslíkových nároků v myokardu.

- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu u pacientů
s koronárními spazmy (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).


U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu
nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm deprese úseku ST, a snižuje jak
frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Amlodipin nebyl spojován s nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami plazmatických hladin
lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.


Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla
hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii
s počtem pacientů 1 997; Porovnání amlodipin vs. enalapril na snížení výskytu trombózy (CAMELOT).
663 pacientů užívalo 5–10 mg amlodipinu, 673 pacientů užívalo 10–20 mg enalaprilu, a 655 pacientů
užívalo placebo, kromě standardní léčby statiny, betablokátory, diuretiky a kyselinou acetylsalicilovou
po dobu 2 let. Klíčové výsledky pro účinnost jsou uvedeny v Tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba
amlodipinem byla spojena s menším počtem hospitalizací pro anginu pectoris a revaskularizací
u pacientů s ICHS.

Tabulka 1. Výskyt signifikantních klinických výsledků pro studii CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet
v (%)
Amlopidin vs. Placebo
Výsledky Amlopidin Placebo Enalapril poměr rizik (95% CI) p-hodnota
Primární cílový parametr
Nežádoucí kardiovaskulární
příhody 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Individuální komponenty
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace pro anginu
pectoris 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,Cévní mozková příhoda nebo
TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace v důsledku SS 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nově vzniklé periferní
vaskulární onemocnění 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: SS, městnavé srdeční selhání; CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní
ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním:

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II–
IV podle klasifikace NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) určená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
NYHA III–IV léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE, ukázala, že podání amlodipinu nevedlo
ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivních nálezů
připomínajících nebo svědčících pro ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů ACE,
digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Léčba k prevenci srdečního záchvatu (ALLHAT):

Randomizovaná, dvojitě slepá studie morbidity a mortality nazvaná Studie antihypertenzní a
hypolipidemické léčby k prevenci srdečního záchvatu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších léků: amlodipinu 2,10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/d (inhibitor ACE) v léčbě první volby

s thiazidovým diuretikem chlorthalidonem 12,5–25 mg/d u lehké až středně závažné hypertenze.

Randomizováno bylo celkem 33 357 hypertoniků ve věku 55 a více let, kteří byli sledováni průměrně
4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční včetně:
předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody > 6 měsíců před zařazením nebo
zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu
(36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiogramem nebo echokardiografem (20,9 %), aktuální kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl souhrn fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu
myokardu. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v primárním hodnotícím parametru mezi léčbou
založenou na amlodipinu a léčbou založenou na chlorthalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90–1,07) p=0,65).
Ze sekundárních parametrů byl výskyt srdečního selhání (součást sdruženého kardiovaskulárního
hodnotícího parametru) signifikantně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou
léčenou chlorthalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% CI [1,25–1,52] p<0,001)). Léčba
amlodipinem a léčba chlorthalidonem se však signifikantně nelišily v celkové mortalitě. RR 0,96 (95%
CI [0,89–1,02] p=0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu v přípravku Tonarssa Neo se signifikantně neliší
od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril

Absorpce
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává
ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět
metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za
3–4 hodiny po podání.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril má být
podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Starší pacienti, srdeční selhání, renální selhání
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním (viz
bod 4.2). Proto má obvyklá lékařská kontrola zahrnovat pravidelné sledování kreatininu a draslíku.

Porucha funkce jater
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min. U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu
modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství
vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin


Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické bílkoviny
Po perorální aplikaci terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64–80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní
plazmy je přibližně 97,5 %.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna souběžným příjmem potravy.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35–50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity - 10 % původní látky a 60 %
metabolitů je vyloučeno močí.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a
eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým
srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Porucha funkce jater
Velmi omezené klinické údaje jsou dostupné vzhledem k podávání amlodipinu u pacientů s poruchou
funkce jater. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearence amlodipinu vedoucí k delšímu
poločasu a zvýšení AUC o přibližně 40–60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním
poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné
známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu jako
skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu
a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální
mortality. Fertilita nebyla narušena ani u samců, ani u samic potkanů.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie na potkanech a myších ukázaly opožděné datum porodu, prodlouženou dobu trvání
porodu a nižší přežití mláďat v dávkách průměrně 50 krát větších než je maximum doporučené dávky
pro člověka vyjádřené v mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zde zaznamenán žádný vliv na plodnost potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice
14 dnů před pářením) v dávkách až do 10 mg/kg/den (8 krát* maximální doporučená dávka pro člověka
10 mg na základ mg/m2). V další studii s potkany, ve které samci byli léčeni amlodipinem 30 dní v dávce
srovnatelné s dávkou u člověka založenou na mg/kg, byly nalezeny snížené hladiny plazmatického
folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu stejně tak i snížení hustoty spermatu a nižší počet zralých
spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

Potkani a myši užívající amlodipin v potravě po dobu 2 let v koncentracích vypočtených tak, aby
zajistily denní dávky ve výši 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, neukázaly známky karcinogenity. Nejvyšší
dávka (pro myš podobná a pro potkany dvakrát* doporučená maximální dávka 10 mg na základ mg/m2)
byla blízká maximální tolerovatelné dávce pro myš, ale ne pro potkany. Mutagenní studie neodhalily
žádné vedlejší účinky léku jak na úrovni genové, tak na úrovni chromozomální.

* založeno na hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hexahydrát chloridu vápenatého
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Hydrogenuhličitan sodný
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Žlutý oxid železitý (E 172) [pouze pro síly 5 mg/5 mg a 10 mg/10 mg]
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC/Al): 10, 30, 60, 90, 100 a 120 tablet v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tonarssa Neo 5 mg/5 mg tablety: 58/540/20-C
Tonarssa Neo 5 mg/10 mg tablety: 58/541/20-C
Tonarssa Neo 10 mg/5 mg tablety: 58/542/20-C
Tonarssa Neo 10 mg/10 mg tablety: 58/543/20-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).