Zepatier

Absorpce
Po podání elbasviru/grazopreviru subjektům infikovaným HCV se maximální koncentrace elbasviru
v plasmě objeví s mediánem Tmax 3 hodiny v plasmě se objeví s mediánem Tmax 2 hodiny dostupnost elbasviru se odhaduje na 32 %. Absolutní biologická dostupnost grazopreviru se po
jednorázové dávce 200 mg pohybovala mezi 15 a 17 % a po opakovaném podávání dávky 200 mg
mezi 20 a 40 %.
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky elbasviru/grazopreviru s vysoce tučným
jídlem o přibližně 11 %, respektive 15 %, a k 1,5násobnému zvýšení AUC0-inf grazopreviru a 2,8násobnému
zvýšení Cmax grazopreviru. Tyto rozdíly v expozici elbasviru a grazopreviru nejsou klinicky relevantní;
proto lze elbasvir/grazoprevir užívat bez ohledu na jídlo.
Farmakokinetika elbasviru je u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HCV podobná. Perorální
expozice grazopreviru jsou v porovnání se zdravými subjekty u subjektů infikovaných HCV přibližně
2krát vyšší. Na základě farmakokinetického populačního modelování byly u subjektů bez cirhózy
infikovaných HCV geometrické průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax elbasviru v rovnovážném stavu při
dávce 50 mg 2180 nM•hod, respektive 137 nM, a geometrické průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax
grazopreviru v rovnovážném stavu při dávce 100 mg byly 1 860 nM•hod, respektive 220 nM. Po
podávání kombinace elbasvir/grazoprevir jednou denně subjektům infikovaným HCV dosáhl elbasvir
a grazoprevir rovnovážného stavu za přibližně 6 dní.
Distribuce
Elbasvir a grazoprevir se značně vážou elbasvir, tak grazoprevir se vážou na lidský sérový albumin a 1-kyselý glykoprotein. Vazba na
plasmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater významně narušena.
Eliminace
Geometrická průměrná hodnota zjevného terminálního poločasu variačního koeficientu50 mg a přibližně 31 Metabolismus
Elbasvir a grazoprevir se částečně eliminují oxidativní metabolizací, primárně prostřednictvím
CYP3A. V lidské plasmě nebyly detekovány žádné cirkulující metabolity ani elbasviru, ani
grazopreviru.
Exkrece
Primární cesta eliminace elbasviru a grazopreviru vede stolicí, kdy téměř všechna radioaktivně značená dávka byla zjištěna ve stolici v porovnání s < 1 % v moči.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika elbasviru je přibližně úměrná dávce v rozmezí 5 - 100 mg jednou denně.
Farmakokinetika grazopreviru v rozmezí 10 – 800 mg jednou denně se u subjektů infikovaných HCV
zvyšovala více než na dávce závislým způsobem .
Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce ledvin
U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly na dialýze, byly v porovnání se subjekty neinfikovanými HCV s normálními funkcemi ledvin
o 65 %. U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin závislou na dialýze nebyly
v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin hodnoty AUC elbasviru a grazoprevir změněny.
Koncentrace elbasviru nebyly ve vzorcích dialyzátu kvantifikovatelné. V dialyzátu po 4hodinové
dialýze bylo zachyceno méně než 0,5 % grazopreviru.
V populační farmakokinetické analýze u pacientů infikovaných HCV byly v porovnání s hodnotami
AUC elbasviru a grazopreviru u pacientů bez těžké poruchy funkce jater hodnoty AUC elbasviru
a grazopreviru u pacientů závislých na dialýze o 25, respektive o 10 % vyšší, a o 46, respektive o 40 %
vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nezávislých na dialýze.
Porucha funkce jate
U subjektů neinfikovaných HCV s lehkou poruchou funkce jater skóre 5 - 6a AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu zvýšena o 70 %.

U subjektů neinfikovaných HCV se středně těžkou poruchou funkce jater B], skóre 7 - 9 15o 12 %, zatímco AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu byla zvýšena 5násobně, respektive
12násobně Populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV provedené ve studiích fáze 2 a prokázaly, že se AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu u pacientů infikovaných HCV
s kompenzovanou cirhózou zvýšila přibližně o 65 %, zatímco AUC elbasviru v rovnovážném stavy byla podobná Pediatrická populace
Farmakokinetika elbasviru a grazopreviru byla hodnocena u 22 pediatrických subjektů ve věku od
12 let a starších, které dostávaly denní dávku přípravku ZEPATIER grazoprevirupozorovanou u dospělých.
U pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších byla geometrická průměrná hodnota AUC0-24 a Cmax
elbasviru v ustáleném stavu při 50 mg 2 410 nM•hod, resp. 190 nM a geometrická průměrná hodnota
AUC0-24 a Cmax grazopreviru v ustáleném stavu při 100 mg byla 1 450 nM•hod, resp.246 nM.
Starší pacienti
V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou
u subjektů ve věku ≥ 65 let v porovnání se subjekty mladšími než 65 let o 16 %, resp. o 45 % vyšší.
Tyto změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě věku žádná úprava dávkování
elbasviru/grazopreviru nedoporučuje Pohlaví
V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou
u žen v porovnání s muži o 50 %, respektive o 30 % vyšší. Tyto změny nejsou klinicky relevantní;
proto se na základě pohlaví žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje bod 4.4Tělesná hmotnost/BMI
V populačních farmakokinetických analýzách nebyl žádný vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku
elbasviru pozorován. Odhaduje se, že AUC grazopreviru je o 15 % vyšší u subjektů s tělesnou
hmotností 53 kg v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 77 kg. Tato změna není pro grazoprevir
klinicky relevantní. Proto se na základě tělesné hmotnosti/BMI žádná úprava dávkování
elbasviru/grazopreviru nedoporučuje Rasa/etnický původ
V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou
u Asiatů v porovnání s bělochy o 15 %, respektive o 50 % vyšší. Odhady populační farmakokinetiky
expozice elbasviru a grazopreviru byly mezi bělochy a černochy/Afroameričany srovnatelné. Tyto
změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě etnického původu žádná úprava dávkování
elbasviru/grazopreviru nedoporučuje