Zepatier

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
antivirotika k léčbě infekce HCV, ATC kód: J05APMechanismus účinku
Přípravek ZEPATIER kombinuje dvě přímá antivirotika s různými mechanismy účinku
a nepřekrývajícími se profily rezistence, jež jsou zaměřena proti HCV na několika stupních životního
cyklu viru.
Elbasvir je inhibitorem NS5A viru hepatitidy C, který je nezbytný k replikaci virové RNA a sestavení
virionu.
Grazoprevir je inhibitorem proteázy NS3/4A viru hepatitidy C, která je nezbytná k proteolytickému
štěpení polyproteinu kódovaného HCV a je nezbytná k replikaci viru. V biochemickém stanovení inhiboval grazoprevir proteolytickou
aktivitu rekombinantních proteázových enzymů NS3/4A u genotypů HCV 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami
IC50 v rozmezí od 4 do 690 pM.
Protivirová aktivita
V tabulce 5 jsou uvedeny hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikonům o úplné délce nebo
proti chimérním replikonům kódujícím sekvence NS5A nebo NS3 z referenčních sekvencí
a klinických izolátů.
Tabulka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru u referenčních sekvencí a klinických izolátů GT1a,
GT1b a GT4 v replikonu buněk
Elbasvir Grazoprevi
Reference EC50 nM
GT1a GT1a 0,005 GT1b 0,009 GT4 0,0007 Počet testovaných izolátů: a=5, b=4, c=14, d=10, e=Rezistence
V buněčné kultuře
V buněčné kultuře u genotypů 1a, 1b a 4 byly vybrány replikony HCV se sníženou citlivostí
k elbasviru a grazopreviru.
Pokud jde o elbasvir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS5A
Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N antivirovou aktivitu elbasviru 6-2 000krát. U replikonů genotypu
1b snižovaly jednobodové substituce v NS5A L31F a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 17krát.
U replikonů genotypu 4 snižovaly jednobodové substituce v NS5A L30S, M31V a Y93H antivirovou
aktivitu elbasviru 3 - 23krát. Obecně platí, že u genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí
souvisejících s rezistencí k elbasviru antivirovou aktivitu elbasviru dále snižovaly.
Pokud jde o grazoprevir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NSD168A/E/G/S/V antivirovou aktivitu grazopreviru 2 - 81krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly
jednobodové substituce v NS3 F43S, A156S/T/V a D168A/G/V antivirovou aktivitu grazopreviru
- 375krát. U replikonů genotypu 4 snižovala jednobodová substituce v NS3 D168A/V antivirovou
aktivitu grazopreviru 110 - 320krát. Obecně platí, že u replikonů genotypů HCV 1a, 1b nebo kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k grazopreviru antivirovou aktivitu grazopreviru dále
snižovaly.
V klinických studiích
V souhrnné analýze subjektů léčených režimy obsahujícími elbasvir/grazoprevir nebo
elbasvir + grazoprevir s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a 3 byly u 50 subjektů,
u kterých došlo k virologickému selhání a u kterých byly k dispozici údaje o následcích Substituce vznikající během léčby, pozorované u virových populací těchto subjektů podle genotypů,
jsou uvedeny v tabulce 6. Substituce vznikající během léčby byly detekovány u obou proteinů HCV,
na něž jsou složky přípravku zaměřeny, u 23/37 genotypu 1b a 2/5 přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a fáze Cíl Vznikající substituce aminokyselin Genotyp 1a
N = % Genotyp
1b
N = % Genoty
p N = % NSA
Kterákoli z následujících substitucí v NS5A:
M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V,
H/P58D, Y93H/N/S
81 % Q30R46 % L/M31M/F/I/V†11 % V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K,
A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y,
V170I
78 % Y56F/H14 % V107I3 % R155I/K5 % A156T27 % D168A35 % NS5A na aminokyselině 31 jsou L NS5A na aminokyselině 58 jsou H Zkřížená rezistence
Elbasvir je in vitro aktivní proti NS5A genotypu 1a se substitucemi M28V a Q30L, genotypu 1b se
substitucemi L28M/V, R30Q, L31V, Y93C a genotypu 4 se substitucí M31V, kdy tyto substituce
přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům NS5A. Obecně platí, že jiné substituce v NS5A, které
přinášejí rezistenci k inhibitorům NS5A, mohou rovněž přinášet rezistenci k elbasviru. Substituce
v NS5A, které přinášejí rezistenci k elbasviru, mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů
NS5A.
Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1a, které přinášejí
rezistenci k jiným inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F,
Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je in vitro
aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1b, které přinášejí rezistenci k jiným
inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R,
V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Některé substituce v NS3 na
pozicích A156 a D168 přinášejí sníženou antivirovou aktivitu grazopreviru i jiných inhibitorů proteázy
NS3/4A.
Substituce související s rezistencí k inhibitorům NS5B neovlivňují aktivitu elbasviru nebo
grazopreviru.
Perzistence substitucí souvisejících s rezistencí
Perzistence substitucí aminokyselin v NS5A, respektive v NS3, objevujících se při léčbě elbasvirem,
respektive grazoprevirem, byla hodnocena u subjektů infikovaných genotypem 1 ve studiích fáze a 3, kde u viru během léčby došlo v cílovém proteinu k substitucím souvisejícím s rezistencí a u nichž
byly k dispozici údaje za dobu nejméně 24 týdnů po léčbě za použití populačního sekvenování.
Virové populace se substitucemi v NS5A souvisejícími s rezistencí vznikající během léčby byly
obecně více perzistentní, než substituce související s rezistencí v NS3. U subjektů infikovaných
genotypem 1a substituce v NS5A související s rezistencí přetrvávaly ve 12 týdnu následného
pozorování na detekovatelných hladinách u 95 % z následného pozorování ve 24. týdnu. U subjektů infikovaných genotypem 1b přetrvávaly ve
12. týdnu následného pozorování substituce v NS5A související s rezistencí na detekovatelných
hladinách u 100 % U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS3 související s rezistencí přetrvávaly ve
24. týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 31 % infikovaných genotypem 1b ve 24. týdnu následného pozorování přetrvávaly substituce v NSsouvisející s rezistencí u 50 % V důsledku omezeného počtu subjektů infikovaných genotypem 4, u kterých během léčby došlo
k substitucím v NS5A a NS3 souvisejícím s rezistencí, nemohly být u tohoto genotypu stanoveny
trendy v perzistenci substitucí, ke kterým došlo během léčby.
Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání virů se substitucemi souvisejícími s rezistencí
proti přípravku ZEPATIER není znám.
Vliv výchozího polymorfismu HCV na odpověď na léčbu
V souhrnných analýzách subjektů, které dosáhly SVR12 nebo splňovaly kritéria pro virologické
selhání, byla hodnocena prevalence a vliv polymorfismů NS5A L31M/V/F, H58D a Y93C/H/Naktivity elbasviru nebo grazopreviru bylo hodnoceno in vitro. Rozdíly pozorované mezi léčebnými
režimy u specifických populací pacientů v přítomnosti nebo nepřítomnosti polymorfismů NS5A nebo
NS3 při zařazení do studie jsou shrnuty v tabulce Tabulka 7: SVR u subjektů infikovaných GT1a-, GT1b- nebo u již léčených subjektů
infikovaných GT4 nesoucích při zařazení do studie polymorfismy NS5A nebo NS SVR12 podle léčebného režimu
ZEPATIER, 12 týdnů ZEPATIER + RBV, 16 týdnů

Populace
pacientů
Subjekty bez
polymorfismů
NS5A při
zařazení do
studie,*
% Subjekty s
polymorfismy
NS5A při
zařazení do
studie,*
% Subjekty bez
polymorfismů
NS5A při
zařazení do
studie,*
% Subjekty s
polymorfismy
NS5A při
zařazení do
studie,*
% GT1a†97 % Subjekty bez
polymorfismů
NS3 při zařazení
do studie,¶
% Subjekty s
polymorfismy
NS3 při zařazení
do studie,¶
% GT4 Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N
†Celková prevalence subjektů infikovaných GT1a s výchozími polymorfismy NS5A byla v souhrnné
analýze 7 % analýze 14 % analýze 19 % Bezpečnost a účinnost kombinace elbasvir/grazoprevir dávky; EBR/GZREBR+GRZu přibližně 2 000 subjektů Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem ZEPATIER
Studie Populace Ramena a trvání
studie léčených subjektů)
Další podrobnosti o studii
C-EDGE TN
zaslepená)
GT 1, 4, TN s cirhózou
nebo bez ní
EBR/GZR* po
dobu 12týdnů
dobu 12 týdnů
subjekty randomizovány v poměru 3:do: EBR/GZR po dobu 12 týdnů léčená skupina12 týdnů následovaná otevřenou léčbou
EBR/GZR po dobu 12 týdnů „deferred treatment“)
C-EDGE
COINFECTION
GT 1, 4, TN s cirhózou
nebo bez ní
Koinfekce
HCV/HIV- EBR/GZR po
dobu 12 týdnů
zaslepená)
GT TN nebo TE s
cirhózou nebo
bez ní
Chronické
onemocnění
ledvin
 EBR* + GZR*
po dobu
12 týdnů
 Placebo po
dobu 12 týdnů
u subjektů s chronickým onemocněním
ledvin stupně 4 15-29 ml/min/1,73 m2subjektů na hemodialýze. Subjekty byly
randomizovány v poměru 1:1 do jedné
z následujících léčebných skupin: EBR
+ GZR po dobu 12 týdnů placebo po dobu 12 týdnů, následovala
otevřená léčba EBR/GZR po dobu
12 týdnů Navíc 11 subjektů dostávalo otevřenou
léčbu EBR + GZR po dobu 12 týdnů
farmakokinetikyC-WORTHY
GT 1, TN s cirhózou
nebo bez ní
TE nuloví
respondéři s
cirhózou nebo
bez ní
TN koinfikovaní
HCV/HIV-1 bez
cirhózy
 EBR* + GZR*
po dobu 8, nebo 18 týdnů
+ RBV† po
dobu 8, 12 nebo
18 týdnů
Subjekty infikované GT 1b bez cirhózy
byly randomizovány v poměru 1:1 do
skupin léčených EBR + GZR s RBV
nebo bez něj po dobu 8 týdnů.
Dosud neléčené subjekty infikované
GT 3 bez cirhózy byly randomizovány
do skupin léčených EBR + GZR s RBV
po dobu 12 nebo 18 týdnů.
Dosud neléčené subjekty infikované
GT 1 s cirhózou nebo bez ní
nebo které nereagovaly na léčbu peg-
IFN + RBV, byly randomizovány do
skupin léčených EBR + GZR s RBV
nebo bez něj po dobu 8, 12 nebo
18 týdnů.
Studie Populace Ramena a trvání
studie léčených subjektů)
Další podrobnosti o studii
C-SCAPE
GT 4, TN bez cirhózy

 EBR* + GZR*
po dobu týdnů  EBR* + GZR*
+ RBV† po
dobu 12 týdnů
randomizovány v poměru 1:C-EDGE TE
GT 1, 4, TE s cirhózou
nebo bez ní
a s koinfekcí
HCV/HIV-nebo bez ní
 EBR/GZR po
dobu 12 nebo
16 týdnů
RBV† po dobu
12 nebo
16 týdnů
randomizovány v poměru 1:1:1:C-SALVAGE
GT TE režimem
léčby
inhibitorem
proteázy HCV‡
s cirhózou nebo
bez ní
 EBR* + GZR*
+ RBV† po
dobu 12 týdnů
léčba boceprevirem, simeprevirem nebo
telaprevirem v kombinaci s peg-IFN +
RBV dostávaly EBR + GZR s RBV po
dobu 12 týdnů.
Studie Populace Ramena a trvání
studie léčených subjektů)
Další podrobnosti o studii
C-EDGE
COSTAR
zaslepená)
GT 1, 4, TN s cirhózou
nebo bez ní
Léčba
opiátovým
agonistou

 EBR/GZR po
dobu 12týdnů
dobu 12 týdnů
subjekty byly randomizovány v poměru
2:1 do skupiny léčené EBR/GZR po
dobu 12 týdnů léčené placebem po dobu 12 týdnů,
následovala otevřená léčba s EBR/GZR
po dobu 12 týdnů léčbouneměl za následek nezařazení subjektu
do studie ani jeho vyloučení ze studie.
MK-5172A-GT 1, TN nebo TE
pediatrické
subjekty
 EBR/GZR po
dobu 12 týdnů
otevřená studie u dosud neléčených
nebo již léčených pediatrických subjektů
zahrnující 22 subjektů ve věku od 12 do
méně než 18 let s chronickou
hepatitidou C GT 1 nebo GT 4 bez
cirhózy, kteří dostávali EBR/GZR po
dobu 12 týdnů.
GT = GenotypTN = dosud neléčení
TE = již léčení * EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = podávány současně jako kombinace fixní dávky; EBR +GZR = podávány současně jako oddělené
samostatné látky†
RBV byl podáván v celkové denní dávce 800 mg - 1 400 mg podle tělesné hmotnosti previrem, telaprevirem nebo simeprevirem v kombinaci s peg-IFN + RBV
Ve všech studiích byla primárním kritériem hodnocení setrvalá virologická odpověď definována jako RNA HCV nižší než spodní limit kvantifikace s výjimkou studií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]U subjektů infikovaných genotypem 1b/1jiný byl medián věku 55 let muži; 60 % byli běloši; 20 % byli černoši nebo Afroameričané; 6 % byli Hispánci nebo
Latinoameričané; 82 % byly dosud neléčené subjekty; 18 % byly již léčené subjekty; průměrná
hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 26 kg/m2; 64 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než
800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 71 % mělo alely non-C/C IL28B koinfekci HCV/HIV Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1b léčených 12 týdnů kombinací
elbasvir/grazoprevir jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 1b†
Výchozí charakteristiky SVR
EBR s GZR po 12 týdnů Virologické selhání během léčby* 0 % Bez cirhózy 95 % ¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER.
*Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem .
‡Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování
nebo vystoupení ze studie.
U subjektů infikovaných genotypem 1a byl medián věku 54 let 71 % byli běloši; 22 % byli černoši nebo Afroameričané; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané;
74 % byly dosud neléčené subjekty; 26 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné
hmotnosti byla 27 kg/m2; 75 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 23 % mělo
cirhózu; 72 % mělo alely non-C/C IL28B elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny
v tabulce Tabulka 10: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 1a
Výchozí charakteristiky SVR

EBR s GZR EBR s GZR + RBV
12 týdnů 16 týdnů
N=519 N=Celková SVR 93 % Virologické selhání během léčby* 1 % Bez cirhózy 93 % Nepřítomny 97 % <=800 000 IU/ml 98 % *Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem .‡
Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování
nebo vystoupení ze studie.
†Zahrnuje subjekty s výchozími sekvenčními údaji a které buď dosáhly setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu nebo
splňovaly kritéria pro virologické selhání.
§Polymorfismy GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.
U subjektů infikovaných genotypem 4 byl medián věku 51 let 88 % byli běloši; 8 % byli černoši nebo Afroameričané; 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané;
77 % byly dosud neléčené subjekty; 23 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné
hmotnosti byla 25 kg/m2; 56 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo
cirhózu; 73 % mělo alely non-C/C IL28B Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 4 léčených 12 týdnů kombinací
elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny
v tabulce Tabulka 11: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem Výchozí charakteristiky SVR
EBR s GZREBR s GZR + RBV
12 týdnů16 týdnů
N=65N=Celková SVR94 % Virologické selhání během léčby*0 % Bez cirhózy§96 % <=800 000 IU/ml‡93 % *Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem .†
Oba recidivující subjekty měly výchozí hodnoty RNA HCV >800 000 IU/ml
‡Oba subjekty, které nedosáhly SVR z jiných důvodů, než virologické selhání, měly výchozí hodnoty RNA HCV <=800 IU/ml.
§Zahrnuje 1 subjekt se stavem cirhózy „neznámý” ve studii C-SCAPE.
Klinická studie u subjektů s pokročilým onemocněním ledvin infikovaných genotypem 1 CHC
Ve studii C-SURFER bylo celkové SVR dosaženo u 94 % kombinací EBR + GZR.
Pediatrická populace
Účinnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena v otevřené klinické studii u 22 pediatrických subjektů
ve věku od 12 let do méně než 18 let, které dostávaly přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů.
Subjekty infikované genotypem 1a HCV s jednou nebo s více výchozími substitucemi souvisejícími
s rezistencí V této studii byly dosud neléčené nebo již léčené subjekty od 12 let do méně než 18 let věku
s chronickou hepatitidou C s genotypem 1 nebo 4 bez cirhózy léčeny přípravkem ZEPATIER po dobu
12 týdnů. Medián věku byl 13,5 let tělesné hmotnosti bylo 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % mělo genotyp 1 a 4,5 % mělo genotyp 4; 63,6 %
bylo dosud neléčených, 36,4 % bylo již léčeno; 45,5 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než
800 000 IU/ml. Celková míra SVR12 byla 100 % pozorované v této studii byly srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých.