Pylera

Kalium-citrát bismutitý (bismut)

Kalium-citrát bismutitý má relativně dlouhý eliminační poločas v plazmě a krvi, a proto je po opakovaných dávkách přípravku Pylera podávaných současně s omeprazolem 20 mg dvakrát denně po
dobu 10 dnů pozorována akumulace. Ustálených koncentrací bismutu v plazmě a krvi bylo obvykle
dosaženo do 4. dne. Průměrné ustálené koncentrace bismutu v plazmě a krvi v 10. den byly u všech
subjektů nižší než 50 μg/l. U části subjektů však byly sporadicky zaznamenány koncentrace bismutu
v plazmě a krvi nad 50 μg/l (koncentrace v plazmě u 12 a koncentrace v krvi u 8 z 28 subjektů), které
byly u 2 subjektů vyšší než 100 μg/l (u 1 subjektu jak v krvi, tak v plazmě, a u 1 subjektu pouze
v plazmě), i když zvýšení hladin bylo přechodné a v každém případě bylo pozorováno po dobu kratší
než 1 hodina.


Při žádném odběru vzorků až do 10. dne podávání a v ustáleném stavu v 10. den nebyly zaznamenány
výrazné rozdíly mezi koncentracemi bismutu v plazmě a v krvi, což prokazuje distribuci bismutu do
kompartmentu krevních buněk. Zdánlivý terminální eliminační poločas (T½el) bismutu v plazmě se
pohyboval mezi 21 a 90 hodinami. Z důvodu možné asociace bismutu s krevními buňkami byla
naproti tomu hodnota T½el bismutu v krvi vyšší (přibližně mezi 192 až 605 hodinami u jednotlivých
subjektů).

Metronidazol

Po perorálním podání je metronidazol dobře absorbován a maximálních plazmatických koncentrací je
dosaženo po 1 až 2 hodinách po podání. Plazmatické koncentrace metronidazolu jsou úměrné podané
dávce, s maximální plazmatickou koncentrací po perorálním podání 500 mg přibližně 12 μg/ml.

Metronidazol se v plazmě nachází převážně jako nezměněná látka, v menším množství je také
přítomen 2-hydroxymethylový metabolit. Na plazmatické proteiny se váže méně než 20 %
cirkulujícího metronidazolu. Metronidazol se také nachází v mozkomíšním moku, slinách a mateřském
mléce, a to v koncentracích podobných koncentracím zjištěným v plazmě.

Průměrný eliminační poločas metronidazolu u zdravých dobrovolníků činí 8 hodin. Hlavní cestou
eliminace metronidazolu a jeho metabolitů je moč (60 % až 80 % dávky), vylučování stolicí
představuje 6 % až 15 % dávky. Metabolity, které se objevují v moči, jsou převážně produkty oxidace
postranních řetězců [1-(β-hydroxyethyl) 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol a kyselina 2-methyl-nitroimidazol-1-yl-octová] a glukuronidové konjugace; nezměněný metronidazol představuje přibližně
20 % celkového množství. Renální clearance metronidazolu je přibližně 10 ml/min/1,73m3.

Snížená renální funkce nemění farmakokinetiku metronidazolu po podání jedné dávky. U pacientů se
sníženou funkcí jater je plazmatická clearance metronidazolu snížená.

Tetracyklin-hydrochlorid

Tetracyklin je absorbován (60 %–90 %) v žaludku a horní části tenkého střeva. Rozsah absorpce může
být významně snížen v přítomnosti stravy, mléka nebo kationtů. V plazmě se tetracyklin váže na
plazmatické proteiny v různém rozsahu. Je koncentrován játry ve žluči a vylučován močí a stolicí ve
vysokých koncentracích v biologicky aktivní formě.

Tetracyklin je distribuován do většiny tělesných tkání a tekutin. Distribuuje se do žluče a do různé
míry podléhá enterohepatální recirkulaci. Tetracyklin se obvykle lokalizuje do nádorů, nekrotických
nebo ischemických tkání, jater a sleziny a tvoří komplexy tetracyklin-fosforečnan vápenatý v místech
tvorby nové kosti nebo vývoje zubů. Tetracyklin snadno prostupuje placentou a ve vysokém množství
se vylučuje do mateřského mléka.

Tobolky přípravku Pylera

Klinický význam systémových koncentrací léčivých látek pro antimikrobiální aktivitu přípravku
Pylera vůči Helicobacter pylori ve srovnání s jejich lokálními koncentracemi nebyl stanoven. Byla
provedena komparativní studie biologické dostupnosti metronidazolu (375 mg), tetracyklinu (375 mg)
a kalium-citrátu bismutitého (420 mg, což odpovídá 120 mg oxidu bismutitého (Bi2O3)) podávaných
jako přípravekPylera nebo ve formě 3 samostatných tobolek podávaných současně u zdravých
mužských dobrovolníků. Farmakokinetické parametry jednotlivých léčivých látek při podávaní ve
formě samostatných tobolek a při podávání ve formě přípravku Pylera byly podobné.

Farmakokinetické parametry metronidazolu, tetracyklin-hydrochloridu a bismutu byly též stanoveny
při podávání přípravku Pylera nalačno a po jídle. Potrava snižovala systémovou absorpci všech tří
složek přípravku Pylera; hodnoty AUC pro metronidazol se snížily o 6 %, pro tetracyklin-hydrochlorid
o 34 % a pro bismut o 60 %. Snížení absorpce všech tří složek přípravku Pylera v přítomnosti potravy
se nepovažuje za klinicky významné. Je pravděpodobné, že zvýšená doba retence v žaludku je

prospěšná, jelikož pravděpodobně prodlužuje expozici H. pylori bismutu, metronidazolu a tetracyklin-
hydrochloridu. Přípravek Pylera se má podávat po jídle (po snídani, obědě a večeři) a před spaním
(nejlépe s lehlým jídlem), v kombinaci s omeprazolem podávaným dvakrát denně (po snídani a po
večeři) (viz bod 4.2).

Tobolky omeprazolu

Vliv omeprazolu na absorpci bismutu byl hodnocen u 34 zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván
přípravek Pylera (čtyřikrát denně) s omeprazolem nebo bez něj (20 mg dvakrát denně) po dobu 6 dnů.
Míra absorpce bismutu z přípravku Pylera byla v přítomnosti omeprazolu významně zvýšená ve
srovnání bez podávání omeprazolu. Cmax a AUC bez podávání omeprazolu činí 8,1 (84 % CV) a 48,(28 % CV), v tomto pořadí. V přítomnosti omeprazolu jsou naopak hodnoty Cmax a AUC 25,5 (69 %
CV) a 140,9 (42 % CV), v tomto pořadí. Neurotoxicita závislá na koncentraci je spojována
s dlouhodobým užíváním bismutu a není pravděpodobné, že by se vyskytla při krátkodobém podávání
nebo při ustálených koncentracích v krvi nižších než 50 ng/ml. U jednoho subjektu dosáhla maximální
koncentrace bismutu (Cmax) po opakovaném podávání přípravku Pylera s omeprazolem přechodně více
než 50 ng/ml (73 ng/ml). U tohoto pacienta se příznaky neurotoxicity během studie neprojevily.
Neexistují klinické důkazy, které by svědčily o tom, že krátkodobá expozice koncentracím Cmax nad
50 ng/ml je spojena s neurotoxicitou.

Vliv poruchy funkce ledvin a jater na expozici přípravku Pylera nebyl hodnocen, i když expozice
metronidazolu a tetracyklin-hydrochloridu studována byla (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8).