Ondansetron kalceks

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika a antinauseancia, antagonisté serotoninových 5-HTreceptorů
ATC kód: A04AA01.

Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů. Přesný mechanismus jeho
účinku při kontrole nauzey a zvracení není znám.
Chemoterapeutika s cytotoxickým účinkem a radioterapie mohou způsobit uvolnění 5-HT (serotonin)
v tenkém střevě, a tak podnítit reflex zvracení aktivací aferentních vagových vláken prostřednictvím
5-HT3 receptorů. Ondansetron blokuje spuštění tohoto reflexu.
Aktivace vagových aferentních vláken může způsobit uvolnění 5-HT (serotonin) v area postrema, což
rovněž může centrálním mechanismem podnítit zvracení. Tudíž účinek ondansetronu v léčbě nauzey
a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně v důsledku
antagonismu 5-HT3 receptorů v neuronech umístěných v periferním i v centrálním nervovém systému.

Mechanismy účinku u pooperační nauzey a zvracení nejsou známy, ale mohou být analogické jako
v případě nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií.

Farmakodynamický efekt
Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QT interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované,
placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studie se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých
dospělých mužů a žen.
Ondansetron byl podáván v dávkách 8 mg a 32 mg intravenózní infuzí po dobu minimálně 15 minut.
Při nejvyšší testované dávce 32 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní limit 90 % IS) QTcF
intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 19,6 (21,5) msec. Při nižší testované dávce 8 mg
byl maximální průměrný rozdíl (horní limit 90 % IS) QTcF intervalu proti placebu po korekci
výchozího stavu 5,8 (7,8) msec. V této studii nebyly naměřeny vyšší hodnoty QTcF než 480 msec
a prodloužení QTcF nebylo delší než 60 msec. V intervalech PR nebo QRS na EKG nebyly naměřeny
signifikantní změny.

Klinická účinnost

Pediatričtí pacienti
Léčba nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií
Účinnost ondansetronu při léčbě nauzey a nevolnosti vyvolaných chemoterapií byla hodnocena
v rámci dvojitě zaslepené, randomizované studie u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let (S3AB3006).
Ve dnech chemoterapie dostávali pacienti buď ondansetron v dávce 5 mg/m2 intravenózně a 4 mg
ondansetronu perorálně po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg tělesné hmotnosti
intravenózně a placebo perorálně po 8 až 12 hodinách. Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti
v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě roztoku dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly
zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (při podání
mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu perorálně) oproti 41 % pacientů (při podání 0,45 mg/kg
intravenózně a placebo perorálně).

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve
věku od 1 roku do 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena
nejhůře: u 73 % pacientů, kterým byl podáván ondansetron intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně
s dexamethasonem v dávce 2-4 mg perorálně; u 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve
formě roztoku v dávce 8 mg současně s dexamethasonem podávaným perorálně v dávce 2-4 mg ve
dnech chemoterapie. Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg
ondansetronu ve formě roztoku dvakrát denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný
rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené non-komparativní
studii s jednou větví (S3A40320). Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky (0,15 mg/kg tělesné
hmotnosti každá) podané 30 minut před zahájením chemoterapie a poté za čtyři a osm hodin po první
dávce. Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů.

V další otevřené non-komparativní studii s jednou větví (S3A239) byla u 28 dětí hodnocena účinnost
jedné intravenózní dávky ondansetronu o velikosti 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti, po které následovaly
perorální dávky ondansetronu 4 mg u dětí mladších 12 let a 8 mg u dětí starších 12 let. Úplné
kontroly zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů.

Pooperační nauzea a zvracení
Účinnost jednorázové dávky ondansetronu v indikaci prevence pooperační nauzey a zvracení byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až
24 měsíců (věk ≥44 týdnů od početí, hmotnost ≥3 kg) (S3A40323). U pacientů začleněných do studie
byla naplánována elektivní operace v celkové anestezii a jejich ASA status byl ≤ III. Během pěti minut
po úvodu do anestezie byla podána jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Podíl subjektů, u kterých došlo k nejméně jedné epizodě zvracení v průběhu 24hodinového sledování,
byl vyšší ve skupině užívající placebo než ve skupině používající ondansetron (28 % oproti 11 %,
p <0,0001).

U 1 469 pacientů mužského i ženského pohlaví (ve věku 2 až 12 let) podstupujících celkovou anestezii
byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie. Pacienti byli randomizováni do
větve dostávající jednorázovou intravenózní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientů
s hmotností 40 kg nebo méně, 4 mg u pediatrických pacientů s hmotností větší než 40 kg; počet
pacientů = 735) nebo do větve dostávající placebo (počet pacientů = 734). Hodnocené léčivo bylo
podáno během nejméně 30 sekund, bezprostředně před úvodem nebo po úvodu do anestezie.
V indikaci prevence nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Výsledky
studie jsou shrnuty v tabulce níže.

Studie Cílový parametr Ondansetron % Placebo % p - hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤0,S3GT09 CR 61 35 ≤0,S3A381 CR 53 17 ≤0,S3GT11 žádný případ nauzey 64 51 0,S3GT11 žádný případ zvracení 60 47 0,CR = žádné případy zvracení, nutnosti „záchranné“ terapie nebo přerušení studie