Ketoconazole hra

Farmakoterapeutická skupina: KORTIKOSTEROIDY PRO SYSTÉMOVÉ POUŽITÍ, antikortikosteroidy,
ATC kód: H02CA
Mechanismus účinku

Ketokonazol je inhibitor steroidogeneze. Ketokonazol je derivát imidazolu, který je silným inhibitorem
syntézy kortizolu vyplývající z jeho schopnosti inhibovat několika enzymů cytochromu P450 v nadledvinách.
Ketokonazol inhibuje primárně aktivitu 17−α−hydroxylázy, ale také inhibuje kroky 11-hydroxylace a ve
vyšších dávkách aktivitu enzymu štěpícího vedlejší cholesterolový řetězec. Tím je ketokonazol inhibitorem
syntézy kortizolu a aldosteronu. Ketokonazol je rovněž silným inhibitorem syntézy androgenů, protože
potlačuje aktivitu C17-20 lyázy v nadledvinách a také v Leydigových buňkách.
Kromě blokovacího účinku na nadledviny může mít ketokonazol také přímé účinky na kortikotropní nádorové
buňky u pacientů s Cushingovou chorobou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ketokonazolu při léčbě Cushingova syndromu vzniklého z různých příčin byly popsány
v několika publikovaných zprávách o retrospektivních studiích, grafických přehledech a kazuistikách. Pro
hodnocení účinnosti léčby se používá kontrola hladiny kortizolu v séru, plasmě nebo moči společně s
hodnocením klinických příznaků Cushingova syndromu. Ketokonazolem bylo léčeno v různých režimech a po
různě dlouhou dobu už víc než 800 pacientů. Asi 200 těchto pacientů bylo léčeno déle než 6 měsíců a někteří
byli léčeni i několik let.

Hladina volného kortizolu v moči pacientů s odpovědí na léčbu se v provedených studiích pohyboval od 43 do 80 % podle typu studie a kritérií
definujících odpověď na léčbu. Asi 75 % pacientů dosáhlo při léčbě ketokonazolem snížení koncentrace UFC
o víc než 50 % v porovnání s výchozím stavem.

Kombinovaná léčba
Ketokonazol se používá jak v monoterapii tak v kombinaci s jinými léčivými přípravky, především s
metyraponem, u pacientů se závažnějším stupněm choroby nebo u těch, jejichž odpověď na samotnou léčivou
látku není dostatečná či u pacientů, kteří potřebují snížení dávky alespoň jednoho léčivého přípravku pro
zlepšení snášenlivosti léčby. Ketokonazol se také používá v kombinaci s jiným než farmakologickým
způsobem léčby, jako je operace nebo ozařování hypofýzy. Celkově se ketokonazol jeví jako účinný způsob
normalizace hladiny kortizolu u Cushingova syndromu ze všech příčin, a pokud je dobře snášen, může se
podávat i dlouhodobě.

„Escape“ fenomén
Asi u 10 až 15 % pacientů léčených ketokonazolem je pozorován tzv. "escape“ fenomén který vyvolává
potřebu dlouhodobého klinického a biochemického sledování těchto pacientů. Pokud nastane, může být
potřeba dalšího zvýšení dávky pro udržení normální hladiny kortizolu.

Použití k léčbě Cushingovy choroby
V literatuře jsou k dispozici údaje o 535 pacientech s Cushingovou chorobou léčených ketokonazolem spolu s
13 individuálními kazuistikami. V retrospektivní multicentrické studii provedené v několika centrech ve
Francii bylo v letech 1995-2012 sledováno 200 pacientů s Cushingovou chorobou. Při poslední kontrolní
návštěvě v rámci studie dosáhlo normálního stavu 78 pacientů částečného zlepšení v podobě nejméně 50% snížení UFC
Použití v léčbě ektopického syndromu adrenokortikotropního hormonu Byly zhodnoceny údaje od 91 pacientů s ektopickým syndromem ACTH léčených ketokonazolem spolu s individuálními kazuistikami. V kanadské studii provedené u 12 hodnotitelných pacientů 15400 až 1 200 mg denně k úplnému vyléčení. Ke klinickému zlepšení hypokalemie, metabolické alkalózy,
diabetu mellitu a hypertenze došlo i bez úplné hormonální odpovědi.

Použití v léčbě Cushingova syndromu nezávislého na ACTH
V literatuře jsou k dispozici data od 17 pacientů s nádory nadledvin a 2 pacientů s primární adrenokortikální
hyperplazií lymfatických uzlin pacientů s benigními nebo maligními tumory nebo NAH a 2 pediatrickými případy McCune Albrightova
syndromu. Po zahájení léčby bylo u většiny pacientů zaznamenáno zlepšení klinických příznaků. Avšak u
pacientů s karcinomem kůry nadledvin bylo v některých případech snížení hladiny kortizolu po léčbě
ketokonazolem omezené.

Pediatrická populace

V literatuře jsou k dispozici data od 24 pediatrických pacientů s endogenním Cushingovým syndromem
léčených ketokonazolem, z nichž 16 bylo starších 12 let a 8 mladších 12 let.
Léčba ketokonazolem u pediatrických pacientů umožnila ve většině případů normalizaci hladiny volného
kortizolu v moči a zlepšení klinického stavu, včetně obnovení rychlosti růstu a pohlavních funkcí, normalizace
krevního tlaku, projevů Cushingova syndromu a úbytku tělesné hmotnosti. Dávky používané u dospívajících
pacientů starších 12 let byly podobné dávkám používaným u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým
syndromem.