Holoxan

Absorpce
Po intravenózním podání lze ifosfamid najít v orgánech a tkáních již po několika minutách. Mezi
koncentracemi dosaženými v plazmě a podané dávce ifosfamidu existuje lineární závislost.

Distribuce
Ifosfamid a jeho metabolity se distribuují v organismu do tkání a orgánů včetně mozku. Distribuční
objem dosahuje 0,5 až 0,8 l/kg. Poločas ifosfamidu v plazmě je 4 až 7 hodin.
Ifosfamid v nezměněné formě může překračovat hematoencefalitickou bariéru. Signifikantní množství
nezměněného ifosfamidu bylo detekováno v mozkomíšním moku, což odpovídá vysoké rozpustnosti
léčiva v tucích.
O přechodu ifosfamidu přes placentu nebo o jeho vylučování do mateřského mléka žádné potvrzené
údaje neexistují. Vzhledem k teratogenitě látky, potvrzených experimenty na zvířatech a podobné
chemické stavbě jako u cyklofosfamidu je však třeba předpokládat, že i ifosfamid přechází přes placentu
a že je vylučován do mateřského mléka.
Ifosfamid se váže na plazmatické bílkoviny zhruba z dvaceti procent.

Metabolismus
Metabolizace ifosfamidu začíná během několika minut. Aktivace ifosfamidu probíhá primárně v játrech
mikrozomálními oxidázami se smíšenou funkcí.
Ifosfamid je hydroxylován na účinný metabolit 4-hydroxy-ifosfamid. Proces je katalyzován především
izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450. Reakcí, při které se otevře cyklická struktura, se transformuje
4-hydroxy-ifosfamid na aktivní aldoifosfamid. Další metabolizace aldoifosfamidu probíhá štěpením
akroleinu na aktivní izofosforamid-yperit. Kromě toho se ifosfamid deaktivuje z 25 až 60% dealkylací
chloroetylového bočního řetězce. Zdá se, že tato reakce je katalyzována CYP2B6. Alternativně může
být aldoifosfamid oxidován na neaktivní karboxyifosfamid.
Metabolismus ifosfamidu je u různých jedinců charakterizován širokou variabilitou.

Eliminace
Ifosfamid a jeho metabolity se vylučují především ledvinami. Sérový poločas se pohybuje mezi 4 až hodinami v závislosti na dávce a režimu dávkování. Více než 80 % jednorázové dávky ifosfamidu se
vyloučí močí během 24 hodin. Při podání frakcionované dávky 1,6-2,4 g/m2 povrchu těla ve třech po
sobě jdoucích dnech, resp. vysoké jednotlivé dávky 3,8-5 g/m2 povrchu těla se vyloučilo během 72 hodin
57 % resp. 80 % podané dávky ve formě metabolitů nebo nezměněného ifosfamidu. Nemetabolizované
vyloučené množství dosáhlo u výše uvedených dávek 15 % resp. 53 %.
Renální přečišťovací schopnost dosahuje hodnot 6-22 ml/min.
Studie pacientů ve věku 40 až 71 let ukazuje, že eliminační poločas se zřejmě prodlužuje s věkem. Toto
zjevné prodloužení poločasu zřejmě souvisí se zvýšením distribučního objemu ifosfamidu s věkem. Ve
spojení s věkem nebyly hlášeny žádné signifikantní změny v celkové plazmatické clearance nebo
renální či nerenální clearance. Je známo, že ifosfamid a jeho metabolity se ve velké míře vylučují
ledvinami a riziko toxických účinků tohoto léčiva může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Jelikož u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížení renální funkce, má se volit dávka s
opatrností a doporučuje se monitorovat renální funkce.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích / u zvláštních skupin pacientů
Děti
Farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu pozorované u dětí se od vlastností pozorovaných u dospělých
v zásadě neliší. Doba poločasu vylučování je kratší a zdá se, že vylučování ifosfamidu a jeho metabolitů
ledvinami je o něco vyšší.

Starší a obézní pacienti
U starších a/nebo obézních pacientů je poločas ifosfamidu v séru prodloužen.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie. Vzhledem k tomu, že
renální přečišťovací schopnost je u ifosfamidu nízká, se však nepředpokládá, že bude mít mírně zhoršená
funkce ledvin nějaký vliv na farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu. V případě selhání ledvin se může
neurotoxicita ifosfamidu díky zhoršenému vylučování ledvinami zvýšit. U těchto pacientů se proto
doporučuje snížení dávky.

Porucha funkce jater
Ifosfamid je metabolizován především v játrech. Poškozená funkce jater může metabolismus ifosfamidu
zpomalit. Selhání jater vedlo k úplné blokádě metabolismu ifosfamidu a ifosfamid byl tudíž vylučován
výhradně v nezměněné formě.