Harvoni

Absorpce

Po perorálním podání ledipasviru/sofosbuviru pacientům infikovaným HCV byl pozorován medián
maximálních plazmatických koncentrací ledipasviru za 4,0 hodiny po dávce. Sofosbuvir se rychle
absorboval a medián maximálních plazmatických koncentrací byl pozorován přibližně za 1 hodinu po
dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po
dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byl geometrický
průměr hodnot AUC0-24 v ustáleném stavu pro ledipasvir ledipasvir byla 323 ng/ml, pro sofosbuvir 618 ng/ml a pro GS-331007 707 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro
sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné.
U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci ledipasviru o 24 % nižší a o 32 % nižší, v uvedeném pořadí. Hodnota AUC ledipasviru je přímo
úměrná dávce v rozsahu dávek od 3 do 100 mg. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou
v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Vliv jídla
Oproti podání nalačno došlo při podání jedné dávky ledipasviru/sofosbuviru s jídlem se středním
obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku ke zvýšení AUC0-inf sofosbuviru přibližně na 2násobek,
nedošlo však k významnému ovlivnění Cmax sofosbuviru. Expozice GS-331007 a ledipasviru nebyly
přítomností jídla žádného typu ovlivněny. Přípravek Harvoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Ledipasvir je z > 99,8 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 90 mg [14C]-ledipasviru,
podané zdravým jedincům, byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir je přibližně ze 61-65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až
20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské
plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Biotransformace

In vitro nebyl pozorován žádný zjistitelný metabolismus ledipasviru zprostředkovaný lidskými
enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Byly pozorovány známky
pomalého oxidačního metabolismu s neznámým mechanismem. Po jedné dávce 90 mg
[14C]-ledipasviru za systémovou expozici odpovídala prakticky výlučně výchozí látka Nezměněný ledipasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový
analog GS-461203. Aktivní metabolit nebyl pozorován. Metabolická aktivační dráha zahrnuje
sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo
karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 protein 1Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně
refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. V ledipasviru/sofosbuviru odpovídá GS-přibližně za 85 % celkové systémové expozice.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 90 mg [14C]-ledipasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C]
stolicí a močí 87 %, přičemž většina radioaktivní dávky se vyloučila stolicí ledipasvir vyloučený stolicí představoval v průměru 70 % podané dávky a oxidační metabolit Mpředstavoval 2,2 % dávky. Tyto údaje naznačují, že biliární exkrece nezměněného ledipasviru je
hlavní cestou eliminace, přičemž vedlejší cestu konečného poločasu ledipasviru po podání ledipasviru/sofosbuviru zdravým dobrovolníkům nalačno
byl 47 hodin.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než
92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část
dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž
velká část je eliminována aktivně. Medián konečného poločasu po podání ledipasviru/sofosbuviru byl
0,5 hodiny pro sofosbuvir a 27 hodin pro GS-331007.

Ani ledipasvir ani sofosbuvir nejsou substráty transportérů podílejících se na absorpci játry,
transportéru organických kationtů organické anionty aniontů
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků ledipasvirem/sofosbuvirem in vitro

V koncentracích dosahovaných za klinických podmínek není ledipasvir inhibitorem jaterních
transportérů, včetně OATP 1B1 nebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéru
zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin extrusion, MATEBSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP nebo uridin difosfát
glukuronosyltransferázy
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví
U ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem. U sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly
identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím. AUC a
Cmax ledipasviru byly o 77 % a 58 % pohlavím a expozicí ledipasviru však nebyl považován za klinicky významný.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí sofosbuviru nebo GS-331007. Klinické studie ledipasviru/sofosbuviru zahrnovaly 235 pacientů z celkového počtu pacientů
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 21.

Tabulka 21: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a lepidasviru v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin

HCV negativní pacientiHCV 
Lehká RI 
min/
1,73 m2Středně těžká
RI
<50 ml/
min/
1,73 m2Těžká RI 
<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD vyžadující
dialýzu 
Těžká RI 
<30 ml/min
/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu Dávka
podána
hodinu
před
dialýzou
'iYND
SRGiQD
hodinu
po dialýze
Sofosbuvir 1,6násobn
é ↑ 
2,1násobné ↑é↑ 
1,6násobn
é ↑ 
~2násobné
↑ 
1,9násobn
é ↑ 
GS-331007 1,6násobn
é ↑ 
1,9násobné ↑né ↑ 
≥20násob
né ↑ 
~6násobné
↑ 
23násobné
↑ 
Ledipasvir - - ↔é ↑ 
↔ neukazuje na žádnou klinicky významnou změnu v expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru
dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce ledvin Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům HCV negativním s lehkou a pacientům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti pacientům s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza
odstranila 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin infikovaných HCV a léčených
ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů GS-331007 stejná jako farmakokinetika zjištěná u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika
ledipasviru, sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů infikovaných HCV a s ESRD
vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru
dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce jater Plazmatická expozice ledipasviru pacientů s normální funkcí jater byla podobná. Populační farmakokinetická analýza u dospělých
pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza významný vliv na expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater C podle CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici
sofosbuviru. Expozice ledipasviru se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností, ale tento vliv není
považován za klinicky významný.

Pediatrická populace
Expozice ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly
podobné jako u dospělých ve studiích fáze 2/3 po podání ledipasviru/sofosbuviru. Devadesátiprocentní
interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců se
pohyboval pro všechny sledované PK parametry v předem určených mezích podobnosti. Ty byly méně
než 2násobné které bylo o 84 % vyšší
Farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena