Aldea

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii s
buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci trombocytů.

In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu
trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a
ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného
působení in vivo.

Anagrelid je inhibitor fosfodiesterázy (cAMP) III.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech
otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014, 700-999 a 301) zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními neoplaziemi (MPN). U pacientů s
esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ x 109/l nebo ≥ 50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř
týdnů. Ve studiích 700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi
pohybovala od čtyř do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl
přesvědčivě prokázán.

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a
interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou
kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce.
Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné
tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a +29,tepů za minutu při dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období
zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce podle Fridericii)

+5,0 ms se objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace
V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni
anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl medián hladiny
trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše
vyšší u dospívajících.

Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až
po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících) léčených anagrelidem.
V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů
pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.

Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla
vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné
počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší
počáteční dávka 0,5 mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech pediatrických pacientů je nutná
pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.