ALDEA -

sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aldea 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje anagrelidum 0,5 mg (ve formě anagrelidi hydrochloridum
monohydricum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 67,64 mg laktosy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tobolky s šedým neprůhledným víčkem a bílým neprůhledným tělem, na víčku je černým inkoustem
natištěno „1453“, na těle „0.5“. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Aldea je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů
s esenciální trombocytemií (ET), u nichž došlo k intoleranci stávající léčby nebo tato léčba nesnížila
zvýšený počet trombocytů na přijatelnou úroveň.

Rizikový pacient
Rizikový pacient s esenciální trombocytemií je definován jako pacient, který splňuje jedno nebo
několik z následujících kritérií:
- věk nad 60 let nebo
- počet trombocytů > 1000 x 109/l nebo
- anamnéza trombohemoragických příhod.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Aldea má zahájit klinický pracovník, který má zkušenosti s léčbou esenciální
trombocytemie.

Dávkování

Doporučovaná počáteční dávka anagrelidu je 1 mg/den; měla by být podávána perorálně ve dvou
samostatných dávkách (0,5 mg/dávka).

Počáteční dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne. Po uplynutí jednoho týdne lze
dávku individuálně titrovat, aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí snížení a/nebo

zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 109/l, ideálně pak v rozmezí 150 x 109/l až
400 x 109/l. Dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,5 mg/den; doporučená
maximální jednotlivá dávka by neměla přesáhnout 2,5 mg (viz bod 4.9). V průběhu klinického vývoje
byly používány dávky 10 mg/den.

Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat (viz bod 4.4). Pokud činí počáteční dávka
více než 1 mg/den, je třeba zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby jednou za dva dny a poté
minimálně jednou týdně, dokud není dosaženo stabilní udržovací dávky. Do 14 až 21 dnů od zahájení
léčby dochází zpravidla ke snížení počtu trombocytů; u většiny pacientů nastává adekvátní odpověď
na léčbu při dávkách 1 až 3 mg/den a na této úrovni je i zachována (další informace o klinických
účincích najdete v bodě 5.1).

Starší pacienti
Zjištěné farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s esenciální
trombocytemií (viz bod 5.2) neopravňují k užívání různého počátečního režimu nebo různého stupně
titrace dávky za účelem dosažení režimu léčby anagrelidem upravené na míru jednotlivým pacientům.

V průběhu klinického vývoje bylo přibližně 50 % pacientů léčených anagrelidem ve věku nad 60 let a
nebylo u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat. Jak se však předpokládalo, u této věkové
skupiny se vyskytovaly závažné nežádoucí účinky (především kardiální) v dvojnásobné míře.

Porucha funkce ledvin
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby anagrelidem
u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz
bod 4.3).

Porucha funkce jater
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Metabolismus jater ovšem
představuje hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit. Proto
se nedoporučuje léčit anagrelidem pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Před
zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve
vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz bod 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí nebyly dosud stanoveny. Zkušenosti s podáváním u dětí a
dospívajících jsou velmi omezené; anagrelid má být u této skupiny pacientů podáván s opatrností.
Vzhledem k nedostatku specifických pokynů pro pediatrické pacienty se zvažuje, že by pro
pediatrickou populaci mohla mít význam kritéria WHO pro diagnostiku esenciální trombocytemie
(ET) u dospělých. Pokyny k diagnostice esenciální trombocytemie mají být pečlivě dodržovány a
v případě nejistoty má být diagnóza pravidelně přezkoumána, zejména je nutná snaha o odlišení od
hereditární nebo sekundární trombocytózy, což může zahrnovat genetickou analýzu a biopsii kostní
dřeně.

U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.

Léčba anagrelidem má být zahájena pouze v případě, že se u pacienta objeví známky progrese
onemocnění nebo pokud má pacient trombózu. Pokud se léčba zahájí, je nutné pravidelně sledovat
přínosy a rizika léčby anagrelidem a pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby.

Cíle týkající se trombocytů přiřazuje ošetřující lékař každému pacientovi zvlášť.

O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících nereagují
uspokojivě na léčbu.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze
učinit žádná doporučení ohledně dávkování.


Způsob podání

Perorální podání. Tobolky je třeba polykat vcelku. Nedrťte ani nerozpouštějte obsah v tekutině.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve
vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika. Nedoporučuje se aplikace u pacientů se zvýšenou hladinou
transamináz (nad pětinásobek horní hranice normální hodnoty) (viz bod 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve
vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz bod 4.2 a 4.3).

Monitoring
Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým dohledem klinického pracovníka; v rámci tohoto
dohledu je třeba zajistit úplné vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty leukocytů a
trombocytů), posouzení funkce jater (ALT a AST), ledvin (sérový kreatinin a urea) a stanovení
elektrolytů (draslík, hořčík a vápník).

Trombocyty
Počet trombocytů se bude během čtyř dnů od ukončení léčby anagrelidem zvyšovat a do 10 až 14 dnů
se vrátí k úrovni před léčbou, s možností opětovného překročení vstupních hodnot. Z toho důvodu má
být počet trombocytů pravidelně sledován.

Kardiovaskulární systém
Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně případů torsade de pointes,
ventrikulární tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého srdečního selhání (viz bod
4.8).

Je třeba postupovat s opatrností při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými faktory pro
prodloužení intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT, získané prodloužení
intervalu QTc v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc a hypokalemie.

Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci (Cmax)
anagrelidu nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě, např. při zhoršené funkce
jater nebo při použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).

Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.

Před zahájením terapie anagrelidem se u všech pacientů doporučuje vyšetření kardiovaskulárního
systému včetně vstupního EKG a echokardiografie. U všech pacientů mají být během léčby pravidelně
sledovány možné účinky (např. pomocí EKG nebo echokardiografie), které mohou vyžadovat další
kardiovaskulární vyšetření. Před podáním anagrelidu musí být upravena hypokalemie nebo
hypomagnesemie a v průběhu terapie je vhodné pravidelně sledovat hladinu draslíku a hořčíku.

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III a vzhledem k jeho pozitivně
inotropnímu a chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech
věkových skupin, kteří trpí srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční

onemocnění. Kromě toho se závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u pacientů bez
podezření na srdeční onemocnění, jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly
normální.

Anagrelid by se měl podávat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad
potenciálními riziky.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením léčby
anagrelidem a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního
kardiopulmonálního onemocnění.

Pediatrická populace

Data o užívání anagrelidu u pediatrických pacientů jsou velmi omezená a anagrelid má být u této
skupiny pacientů užíván s opatrností (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Stejně jako u dospělé populace mají být před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu prováděna
vyšetření kompletního krevního obrazu a funkční hodnocení srdce, jater a ledvin. Onemocnění může
progredovat do myelofibrózy nebo AML. Přestože míra takové progrese není známa, trvá u dětí
nemoc déle, a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace.
U dětí má být pravidelně sledována progrese onemocnění podle standardních klinických postupů,
např. fyzikálním vyšetřením, zhodnocením významných markerů onemocnění a biopsií kostní dřeně.

Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která mohou
také zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.

Klinicky významné interakce
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III (PDE III). Souběžné užívání s jinými
inhibitory PDE III, jako je milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, se nedoporučuje.

Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové je spojováno se závažnými hemoragickými
příhodami (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Přípravek Aldea obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Uskutečnily se omezené studie farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky zkoumající možné
interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.

Účinky jiných léčivých látek na anagrelid
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin neovlivňují
farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.
Inhibitory CYP1A• Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován několika
léčivými přípravky, včetně fluvoxaminu a enoxacinu, přičemž takovéto léčivé přípravky mohou
teoreticky nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu.
Induktory CYP1A• Induktory CYP1A2 (např. omeprazol) mohou snižovat expozici anagrelidu zvýšením hladiny
jeho hlavního aktivního metabolitu. Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl
zjišťován. Z toho důvodu se u pacientů užívajících souběžně induktory CYP1A2 doporučuje
klinické a biologické sledování. Pokud je to potřebné, lze upravit dávku anagrelidu.


Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky
• Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může představovat
teoretický potenciál pro interakci s ostatními souběžně podávanými léčivými přípravky, které
sdílí tentýž mechanismus clearance, např. theofylin.
• Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků podobných vlastností, jako jsou
inotropní látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, mohou být vlivem
anagrelidu zvýrazněny.
• Studie interakce in vivo u člověka prokázaly, že anagrelid neovlivňuje farmakokinetické
vlastnosti digoxinu a warfarinu.
• V dávkách doporučovaných k léčbě esenciální trombocytemii může anagrelid potencovat
účinky jiných léčivých přípravků, které inhibují či modifikují činnost trombocytů, např.
kyseliny acetylsalicylové.
• V klinické studii interakcí u zdravých subjektů bylo prokázáno, že souběžné opakované
podávání 1 mg anagrelidu jedenkrát denně a 75 mg kyseliny acetylsalicylové jedenkrát denně
může zvýšit antiagregační účinek obou léčivých látek na krevní destičky v porovnání s podáním
kyseliny acetylsalicylové samotné. U některých pacientů s esenciální trombocytemií léčených
souběžně kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k závažné hemoragii. Z toho důvodu
mají být před zahájením léčby zhodnocena možná rizika současného podávání anagrelidu a
kyseliny acetylsalicylové, zejména u pacientů s vysokým rizikovým profilem pro krvácení.
• Anagrelid může u některých pacientů vyvolat intestinální poruchy a snižovat absorpci
perorálních hormonálních antikoncepčních přípravků.

Interakce s jídlem
• Vlivem jídla dochází k opožděné absorpci anagrelidu, nikoliv však k výrazné změně celkového
účinku na organismus.
• Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou pro použití anagrelidu považovány za
klinicky významné.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto se
podávání přípravku Aldea v těhotenství nedoporučuje.

Pokud bude anagrelid užíván v těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto léčivým
přípravkem otěhotní, měla by být seznámena s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení
Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje
u zvířat prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro kojeného novorozence/dítě
nelze vyloučit. Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkana nebyl
prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkana narušoval
anagrelid proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V klinickém vývoji byly často hlášeny závratě. Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani neobsluhovali
stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve čtyřech otevřených klinických studiích. Ve třech studiích
byla zkoumána bezpečnost na 942 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v průměrné dávce
mg/den. V rámci těchto studií byl anagrelid podáván 22 pacientům po dobu až čtyř let.

V pozdější studii byla zkoumána bezpečnost na 3660 pacientech, kterým byl podáván anagrelid
v průměrné dávce 2 mg/den. V rámci této studie byl anagrelid podáván 34 pacientům po dobu až pěti
let.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s anagrelidem patřily bolesti hlavy, které se
vyskytovaly přibližně u 14 %, palpitace, které se vyskytovaly přibližně u 9 %, zadržování tekutin a
nauzea – v obou případech s přibližně 6% výskytem, a průjem s 5% výskytem. Tyto nežádoucí účinky
léku byly na základě farmakologie anagrelidu předpokládány (inhibice PDE III). Postupná titrace
dávek může tyto účinky zmírnit (viz bod 4.2).

Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky
Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií, ze studií bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a
ze spontánních hlášení jsou uvedeny v tabulce níže. V rámci systémů orgánových tříd jsou seřazeny
pod následujícími nadpisy: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající
závažnosti.

Třída
orgánových
systémů -
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků

Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Pancytopenie
Trombocytopenie
Haemoragie
Ekchymóza

Poruchy
metabolismu a
výživy
Retence
tekutin
Edém
Pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti

Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Deprese
Amnézie
Zmatenost
Nespavost
Parestézie
Hypestézie
Nervozita
Sucho v ústech
Migréna
Dysartrie
Somnolence
Abnormální
koordinace

Poruchy oka Diplopie
Abnormality
vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus
Srdeční
poruchy
Tachycardie
Palpitace
Ventrikulární
tachykardie
Městnavé srdeční
selhání
Fibrilace síní
Infarkt myokardu
Kardiomyopatie
Kardiomegalie
Perikardiální
výpotek
Torsade de
pointes

Supraventrikulární
tachykardie
Arytmie
Hypertenze
Synkopa
Angina pectoris
Posturální
hypotenze
Vasodilatace
Prinzmetalova
angina
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní hypertenze
Pneumonie
Pleurální výpotek
Dušnost
Epistaxe
Plicní infiltráty Intersticiální
plicní
onemocnění
včetně
pneumonitidy
a alergické
alveolitidy
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem
Zvracení
Bolest břicha
Nauzea
Flatulence
Gastrointestinální
krvácení
Pankreatitida
Anorexie
Dyspepsie
Zácpa
Poruchy
gastrointestinálního
traktu
Kolitida
Gastritida
Krvácení z dásní

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení
koncentrace
jaterních enzymů
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie
Svědění
Odlišné zabarvení
kůže
Suchá kůže
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Bolest zad

Poruchy ledvin
a močových
cest
Impotence Selhání ledvin
Nokturie
Tubulointersti
ciální
nefritida
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Bolest na hrudi
Horečka
Zimnice
Malátnost
Slabost
Onemocnění
podobné chřipce
Bolest
Astenie

Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi

Pediatrická populace

48 pacientům ve věku 6-17 let (19 dětem a 29 dospívajícím) byl podáván anagrelid po dobu až 6,roku buď v klinických studiích, nebo jako součást registru pacientů (viz bod 5.1).
Většina pozorovaných nežádoucích účinků je uvedena v souhrnu údajů o přípravku. Údaje
o bezpečnosti jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a pediatrických
pacientů (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování anagrelidem. Mezi
příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby.

Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje krevní tlak a
v některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu krevního
tlaku, obvykle doprovázenému závratěmi.

Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední klinický
dohled nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného výskytu
trombocytopenie. Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do
normálního rozmezí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii s
buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci trombocytů.

In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu
trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a
ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného
působení in vivo.

Anagrelid je inhibitor fosfodiesterázy (cAMP) III.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech
otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014, 700-999 a 301) zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními neoplaziemi (MPN). U pacientů s
esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ x 109/l nebo ≥ 50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř
týdnů. Ve studiích 700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi
pohybovala od čtyř do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl
přesvědčivě prokázán.

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a
interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou
kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce.
Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné
tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a +29,tepů za minutu při dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období
zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce podle Fridericii)

+5,0 ms se objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace

V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni
anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl medián hladiny
trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše
vyšší u dospívajících.

Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až
po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících) léčených anagrelidem.
V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů
pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.

Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla
vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné
počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší
počáteční dávka 0,5 mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech pediatrických pacientů je nutná
pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z gastrointestinálního traktu.
U subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší hladina v plasmě dostavuje přibližně
po 1 hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se
snižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale AUC se zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila Cmax účinného
metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, o 29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.

Biotransformace
Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále
metabolizován CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin.

Eliminace
Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na základě
poločasu, neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je vyloučeno močí jako
anagrelid. Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je přibližně
18 – 35 % podané dávky.

Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.

Linearita
Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících exponovaných na lačno (věkové rozmezí – 16 let) s esenciální trombocytemií ukazují, že normalizovaná expozice z hlediska dávky, Cmax a AUC
anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících spíš vyšší. Rovněž existoval trend k
vyšší expozici aktivnímu metabolitu při normalizované dávce.

Starší pacienti
Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů na lačno (věkové rozmezí 65 - 75 let)
s esenciální trombocytemií v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí 22 – 50 let) na lačno
ukazují, že Cmax a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u starších pacientů, zatímco
Cmax a AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o 42 %, respektive 37 % u starších

pacientů. Tyto rozdíly byly pravděpodobně způsobeny nižším metabolizmem anagrelidu na
3-hydroxyanagrelid při prvním průchodu játry u starších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů
pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic, přičemž
samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL - no observed
effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, 0,1násobku, resp. 1,6násobku hodnot
AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita

Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den
(> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a
reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu
preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty
NOEL (10 mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání dávky anagrelidu 2 mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí
embryí a mortalitou plodů.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách anagrelidu
≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce
odpovídající NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL14krát, 2krát a 2krát (v uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální
dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce
odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a
RL603 425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky
anagrelidu 2 mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a neoplastické
nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly takovému účinku
přisuzovány. Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolou
u samců při všech dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více.
Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den) odpovídá 37násobku expozice podle AUC u člověka po podání
dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset
s enzymatickou indukcí skupiny CYP1. Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno
30 mg/kg/den, což odpovídá 572násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg
dvakrát denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Čištěná voda
Oxid titaničitý (E171)
Černý oxid železitý ((E172)

Inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Lahvička obsahující 30 tvrdých tobolek:
Doba použitelnosti po prvním otevření: 30 dní.
Po prvním otevření uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce na suchém místě.

Lahvička obsahující 100 tvrdých tobolek:
Doba použitelnosti po prvním otevření: 100 dní.
Po prvním otevření uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce na suchém místě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lahvičky:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr obsahující 30 nebo 100 tvrdých tobolek nebo HDPE lahvička s dětským
bezpečnostním uzávěrem s indukčním těsněním obsahující 30 tvrdých tobolek nebo HDPE lahvička
s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem s indukčním těsněním obsahující 100 tvrdých
tobolek.
Každá lahvička obsahuje jako vysoušedlo 1 nádobku se silikagelem.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 14800 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/257/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 5.