Verex

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.
• Ambrisentan je silný/ účinný (Ki 0,016 nM) a vysoce selektivní antagonista ETA (přibližně
4000x selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání pro ETB).
• Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména
v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované
aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého
svalstva.
• V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování
tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována
receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván
ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se
studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů
měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s
preexistujícím jaterním onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty
aminotransferáz) a pacienti užívající jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie
vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené
ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve 12.
týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS:2,9 až 58,3; p=0,008) ve studii ARIES-1 a
59,4 m (95% IS: 29,6 až 89,3; p<0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné 6MWD upravené
k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m (95% IS: 26,6 až
76,2; p <0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIES-C).
Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m
(95% IS: 24,3 až 64,9; p<0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2; p<0,001).

Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do
klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p<0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu (95%
IS: 47% až 92%) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci
pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení
léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky
významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice "SF-36 Health
Survey" (-0,20 ± 8,14; p=0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení
indexu BDI ("Borg Dyspnoe Index") ve 12. týdnu (BDI upravený k placebovému účinku -1,1 (95% IS:
-1,8 až -0,4; p=0,019; skupina s kombinovanou dávkou)).


Údaje z dlouhodobých klinických studií
Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E (n=383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně 145 ± týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým parametrem studie
byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí ambrisentanu,
včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici
ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem
kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou
dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení
incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT >3x ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz >3x ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce
expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz >3x ULN 3,9%.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n=29) zaznamenáno zlepšení
hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu,
ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů (5,7 %) a ve
studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k bezpečnosti nebyly u těchto
pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1: 1. Žádný z pacientů nedostával
pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin
s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST ≥
dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.


Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě zaslepené
léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.
Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18-75 let). Pacienti byli na začátku studie ve II.
(31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla nejčastější
etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové tkáně (%), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými srdečními
vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. a III. třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí
6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95% CI:
0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy
ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie (IPAH
/ hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II. tak i III. funkční třídy dle klasifikace
WHO.

Obrázek

Tabulka
Ambrisentan
+ tadalafil
(n=253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n=247)
Ambrisentan
monoterapie
(n=126)
Tadalafil
monoterapie
(n=121)

Čas do události –prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet (%) 46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34) 34 (28)
Poměr rizika (95% CI) 0,502
(0,348 -0,724)
0,(0,314 - 0,723)
0,(0,338 - 0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2) 6 (5)
Hospitalizace pro zhoršení
PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14) 12 (10)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10) 4 (3)
Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9) 12 (10)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace, časový
údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 <0,0001 0,
Sekundární parametry účinnosti
Jako sekundární parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární parametry
účinnosti (změna od
zahájení studie do týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie-
Poolovaná data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p
NT-proBNP (% snížení)
-67,2 -50,% rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,p<0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu 39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI:
1,05; 2,p=0,6MWD (metry, střední
změna) 49,0 23,22,75 m; 95% CI:
12,00; 33,50 p<0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale
byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
(studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese
IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve
skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).