Symtuza

Farmakoterapeutická skupina: antivirotikapro systémovou aplikaci,antivirotika k léčbě infekceHIV,
kombinace,ATC kód:J05ARMechanismus účinku
Darunavir je inhibitoremdimerizace a katalytickéaktivity HIV-1 proteázySelektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem,a
tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.
Kobicistat je inhibitorem podrodiny CYP3A cytochromu P450.Inhibice metabolizace
zprostředkované CYP3A pomocí kobicistatu zvyšuje systémovouexpozici substrátům CYP3A, jako je
darunavir, kde je biologická dostupnost omezená a biologický poločas je zkracován v důsledku
metabolizace závislé na CYP3A.
Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy ́-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát.
Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí
reverzní transkriptázy HIV, což vede k ukončení řetězce DNA.
Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy proléčivo tenofoviru a v důsledku zvýšené plasmatické stability a intracelulární aktivace hydrolýzou pomocí katepsinu A je
tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxyl při koncentrování tenofoviru v
mononukleárních buňkách periferní krve a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit
tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením
reverzní transkriptázy HIV, což vede k ukončení řetězce DNA.
Antivirová aktivitain vitro
Darunavir, emtricitabina tenofovir-alafenamidprokázaly ve studiích kombinací dvou léčiv na
buněčné kultuře aditivní ažsynergické antivirové účinky.
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve
a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC50v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM
HIV-1 skupiny M Tyto hodnoty EC50jsou bezpečně pod 50% koncentračního rozmezí buněčné toxicity, které je 87μM
až>100μM.
Kobicistat žádnou detekovatelnou aktivitu proti HIV-1nemá, přičemž antivirovéúčinkydarunaviru,
emtricitabinuanitenofoviruneantagonizuje.
Antivirová aktivita emtricitabinu protilaboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena
na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty ECpro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 μM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře
antivirovou aktivitu proti kladům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G 0,075 μM0,007 až 1,5 μMAntivirová aktivita tenofovir-alafenamidu protilaboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B
byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofázích
a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC50pro tenofoviralafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM.
Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu protivšem skupinám HIV-protiHIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu Rezistence
In vitro prováděná selekce kdarunaviru rezistentního viru z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá
než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru
těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemohla být vznikem těchto mutací vproteáze
vysvětlena.
In vivobyly mutace spojené s rezistencí k darunaviruT74P, L76V, I84Va L89Vléčených ART, přičemž všichni znich již byli léčeni inhibitorem proteázy.
Snížená citlivost na emtricitabin je spojena s mutacemiM184V/I v reverzní transkriptázeHIV-Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimujív reverzní transkriptáze
HIV-1mutaci K65R; dále byla v reverzní transkriptáze HIV-1 přechodně pozorována mutaceK70E.
Izoláty HIV-1 s mutacíK65R mají mírně sníženou citlivost na abakavir, emtricitabin, tenofovira
lamivudin.
Vznikající rezistence u dosud neléčených a virologicky suprimovaných pacientů infikovanýchHIV-Za 96 týdnů léčby ve studiích fáze 3TMC114FD2HTX3001 TMC114IFD3013 od pacientů sprotokolem definovaným virologickým selháním později RNA HIV-1 ≥400kopií/ml, provedeno testování rezistence. Vznikající rezistence ve
skupinách léčených přípravkem Symtuza je uvedena v tabulce 4. Nebyly pozorovány žádné mutace
související s rezistencí kDRV, primárnímuPI aniTDF/TAF.
Tabulka4:Vznikající rezistence ve studiích AMBER a EMERALD Studie
Léčebná
skupina
Subjekty,
n
Subjekty
sPDVF,
n Subjektys
PDVF
hodnocené
na
rezistenci,
n Subjektys≥1 vznikajícíRAM, n ProteázaReverznítranskriptáza
Primární
PI/DRV
TDF/
TAFFTC
TMC114FD2HTX3001Symtuza36215 TMC114IFD3013Symtuza76324 ukazuje na přenesenou rezistenci vůčiNNRTI.
DRV = darunavir; FTC = emtricitabin; PDVF = protokolem definovanévirologickéselhání; PI = inhibitorproteázy; RAM =
mutace související s rezistencí; TDF = tenofovir-disoproxil-fumarát; TAF = tenofovir-alafenamid
Zkřížená rezistence u pacientů infikovanýchHIV-1, dosud neléčených avirologicky suprimovaných
Virusrezistentní k emtricitabinu s mutacíM184M/I/V byl zkříženě rezistentní k lamivudinu, nicméně
si uchoval citlivost naabakavir, stavudin, tenofovira zidovudin.
Klinické údaje
Pacienti dosud neléčení léky proti HIV-Ve dvojitě zaslepenémklinickém hodnocení fáze 3TMC114FD2HTX3001 neléčení pacienti randomizováni do skupiny léčené buď přípravkem Symtuza kombinací fixní kombinace dávek darunavirua kobicistatuafixní kombinace dávek emtricitabinua
tenofovir-disoproxil-fumarátujako <50kopií/ml za využití algoritmu „Snapshot“Celkem 725pacientů mělo medián věku 34let11,1% černoši, 1,5% Asijci. Průměrná výchozí hodnota RNAHIV-1 byla 4,48log10kopií/ml
38až1456x106buněk/lTabulka5:Virologické výsledky v klinickém hodnocení AMBER ve 48. a 96. týdnu 48. týden96. týden
Symtuza
n=DRV/COBI
+F/TDF
n=0AůÚ.ř,
N=Virologická odpověď, %
RNA HIV-1 <50 kopií/ml91,4 %88,4 %85,Rozdíl vléčběa2,7 přípravku
0,3 %01,4%d
Hodnocené léčivo vysazeno zjiných
důvodů, přičemž poslední dostupná
hodnota RNA HIV-1 byla ≥50kopií/ml
1,7 %0,8 %2,Virologické údaje nejsou k dispozicic4,1 %8,3 %9,Důvody
Účast ve studii ukončena kvůli
nežádoucímu účinku nebo úmrtí
2,2 %4,4 %2,Hodnocené léčivo vysazeno zjiných
důvodů, přičemž poslední dostupná
hodnota RNA HIV-1 byla < 50kopií/ml
1,1 %2,5 %5,Chybějící údaje během studijního okna0,8 %1,4 %1,Virologická odpověď podle podskupin, n/N Věk
<50 let
≥50 let
299/326 32/36 293/331 28/32 276/326 32/36 Pohlaví
Mužské
Ženské
292/318 39/44 289/322 32/41 270/318 38/44 Rasa
Černošská
Nečernošská
34/40 281/305 34/40 275/309 28/40 266/305 Výchozí virová nálož
≤100000 kopií/ml
>100000 kopií/ml
278/303 53/59 265/293 56/70 260/303 48/59 Výchozí počty buněk CD4+
<200 buněk/mm≥200 buněk/mm16/22 315/340 25/29 296/334 16/22 292/340 Průměrná hodnota změny výchozí
hodnoty počtu buněk CD4+
188,7173,8228,aZaloženo na MH testu upraveného na stratum, kde stratifikačním faktorem jsou hladina RNA HIV-
1bZahrnovalo subjekty, které měly ve studijním okně 48./96. týdne RNA HIV-1 ≥50 kopií/ml; subjekty, které předčasně
přerušily léčbu vdůsledku nepřítomnosti nebo ztráty účinnosti podle hodnocení zkoušejícího; subjekty, které přerušily
léčbu zjiného důvodu, než je nežádoucí účinek, úmrtí nebo nepřítomnost nebo ztráta účinnosti a které vdobě vysazení
měly hodnotu RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml.
cStudijní okno 48. týdne: 295. až 378. den; studijní okno 96. týdne: 631. až 714. den
dPět subjektů bylo na základě vyhodnocení zkoušejícím účinností, 3 z nich měly během léčby RNA HIV-1 <50 kopií/ml.
*Po 48. týdnu nebyly k dispozici žádné srovnávací údaje
Změny ve výsledcích měření hustoty kostních minerálů
Vklinickém hodnocenífáze 3 TMC114FD2HTX3001 u dosud neléčených pacientů byl přípravek
Symtuza ve srovnání sléčbou DRV/COBI+F/TDF spojensžádnou nebo menší redukcí denzity
kostníhominerálunejmenších čtverců stanovená průměrná procentuální změna: 0,17% vs -2,69%, p < 0,001bedernípáteřispolehlivosti0,26 Změny ve výsledcích měření renálních funkcí
Vklinických hodnoceníchu dosud neléčených pacientů byl přípravek Symtuza spojens nižším vlivem
na odhadovanourychlost glomerulární filtracepomocí Cockcroft-Gaultovy metody v porovnání s
kontrolní skupinou Pacienti již léčení léky proti HIV-Klinické hodnocení fáze 3TMC114IFD3013 virologickysuprimovaných Pacienti byli virologicky suprimováni po dobu nejméně 2 měsíců a jejich virová nálož během roku
před zařazením vzrostla nad 50 RNA HIV-1kopií/mlmaximálně jednou. Pacienti se mohli klinického
hodnocení zúčastnit,pokud u nich dříve došlo k selhání při léčbě některým z režimů ARV
neobsahujících darunavir. Pacienti neměli v anamnéze virologické selhání při léčbě režimem
založeném na darunaviru, a pokud byly k dispozici historickégenotypy, neměli žádné mutace
související s rezistencí kdarunaviru. Pacienti byli na stabilním režimu ARV atazanavirukombinovaného s emtricitabinema TDF. Buď přešli na přípravek Symtuza ve svém léčebném režimuPacienti měli medián věku 46 leta 2,3% Asijci. Medián výchozích hodnot počtu buněk CD4+ byl 628 x 106buněk/mm3uvedeny v tabulce Tabulka6:Virologické výsledky ve 48. a 96. týdnu v klinickém hodnocení EMERALD
48.týden96. týden *
Symtuza
n=HS8ErFd2
n=0AůÚ.ř,
n=v.ů.I,Úý„žGú fMíra protokolem definovaného rebound fenoménu2,5 %2,1 %3,RNA HIV-1 <50 kopií/ml94,9 %93,7 %90,hýVirologické selhání –vedoucí kvysazení léčbyVirologické selhání –vysazeno zjiného důvodu,
přičemž poslední dostupná hodnota RNA HIV-byla ≥50kopií/ml
0,3 %00,Žádná virologická datae4,3 %5,8 %8,Důvod
Účast ve studii ukončenakvůli nežádoucímu účinku
nebo úmrtí
1,4 %1,1 %2,Účast ve studii ukončena zjiných důvodů2,5 %4,2 %5,Chybějící údaje během studijního oknab, ale v
průběhu klinického hodnocení
0,4 %0,5 %0,Kumulativní, protokolem definovaný virologický rebound fenoménpodle podskupin, %
Věk
<50 let
≥50 let
13/507 6/256 7/252 1/126 18/507 6/256 Pohlaví
Mužské
Ženské
14/623 5/140 7/313 1/65 20/623 4/140 Rasa
Černošská
Nečernošská
6/155 13/597 1/82 7/293 7/155 17/597 Předchozí selhání ARV
≥16/647 3/116 8/325 0/53 19/647 5/116 aDvakrát po sobě RNAHIV-1 ≥ 50 kopií/ml nebo vpřípadě přerušení léčby nebo ve 48./96. týdnu zjakéhokoli důvodu,
bDvoustranný přesný Clopper-Pearsonův 95% CI
cZahrnovalo subjekty, které vokénku 48./96. týdne měly ≥50 kopií/ml; subjekty, které předčasně přerušily léčbu
vdůsledku nepřítomnosti nebo ztráty účinnosti podle hodnocení zkoušejícího; subjekty, které přerušily léčbu zjiného
důvodu, než je nežádoucí účinek, úmrtí nebo nepřítomnost nebo ztráta účinnosti a které vdobě vysazení měly hodnotu
RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml.
dZaloženo na testu MH upravujícím na bPI vdobě screeningu eStudijní okno 48. týdne: 295. až 378. den; studijní okno 96. týdne: 631. až 714. den
fV 96. týdnu byly u těchto subjektů pozorovány následující hodnoty virové nálože: 54 kopií/ml, 78 kopií/ml, 111 kopií/ml,
152kopií/ml a 210 kopií/ml.
*Po 48. týdnu nebyly k dispozici žádné srovnávací údaje
Pediatrickápopulace
Užívánípřípravku Symtuzau dospívajících pacientů dosud neléčených ARTve věku od12let do
<18let,s tělesnou hmotnostínejméně 40kgje podpořeno dvěma klinickými hodnoceními u
pediatrických pacientů infikovaných HIV-1najdete v souhrnech údajů o přípravcích obsahujícíchdarunavira emtricitabin/tenofovir-alafenamid.
Byloprovedenootevřenéklinické hodnocení fáze 2farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunavirus nízkými dávkamiritonaviruupediatrických pacientů infikovaných HIV ve věku 12 až méně než18let s tělesnou hmotnostínejméně
40kg, kteří dosud ART nebyli léčeni. Tito pacienti dostávali darunavir/ritonavir 800/100mg jednou
denně v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami. Virologická odpověďbyla definována jako
virová nálož RNA HIV-1v plasmě nejméně 1,0log10vporovnání s výchozí hodnotouTabulka7:Virologické výsledky u dospívajících dosud neléčených ART ve 48. týdnu
TMC114-CVýsledky ve 48. týdnudarunavir/ritonavir
počtu buněk CD4+b
≥1,0log10pokles výchozích hodnot virové
nálože v plasmě
aVýpočty podle algoritmuTLOVR.
bPacient, který léčbu nedokončil se počítá jako selhání: pacienti, kteří skončili předčasně se počítají se změnou rovnouVklinickém hodnoceníGS-US-292-0106byla hodnocena účinnost, bezpečnost a farmakokinetika
emtricitabinua tenofovir-alafenamidu v otevřené studii, kde se 50 dosud neléčeným dospívajícím
infikovaným HIV-1podával emtricitabina tenofovir-alafenamid kobicistatem jako tableta s fixní dávkou. Medián věkupacientů byl15let56%byly ženy, 12%Asijci a 88%černoši. Na začátku byl medián RNA HIV-1v plasmě
4,7log10kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl456buněk/mm3CD4+%byl23%plasmě>100000kopií/ml. Po 48 týdnech dosáhlo92%podobné mírám odpovědi vklinických hodnoceních dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-1.
Průměrná hodnota vzestupu výchozích hodnot počtu buněk CD4+ za 48 týdnů byla 224buněk/mmDo 48. týdne nebyla zjištěna žádná nová rezistence k E/C/F/TAF
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických
hodnocení s přípravkem Symtuzau jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce
HIV