Sunitinib teva

PK sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. PK
parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi
solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se
sunitinib akumuluje 3- až 4-krát a jeho primární aktivní metabolit 7-až 10-krát. Koncentrace sunitinibu v
rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v průběhu 10-14 dní.
14. den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu 62,9 -101 ng/ml, což
je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně
působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23-37 % na celkové
expozici. Během testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly
pozorovány žádné signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6 – 12 hodin do dosažení
maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny
byla v in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční prostor sunitinibu
(Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že
sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou
metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit
desethyl-sunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.
Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory je třeba se vyvarovat, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující 16 %
podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 %
a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a
stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Po
perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primární aktivního
desethyl-metabolitu přibližně 40 – 60 hodin a 80 – 110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je in vitro substrátem efluxového transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka
a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. PK
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7]
denně v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako
sekundární cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a
nenaznačovaly žádné mezilékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n =
+ 4) a středně velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při
interpretacích PK mezilékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice jednorázové
dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-
Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií s pacienty s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Analýza PK v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu (CLcr)
v hodnoceném rozmezí (42 -347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu byly u subjektů
se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
(CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u subjektů s ESRD
hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
PK analýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky dle tělesné
hmotnosti či statutu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži. Tento rozdíl
však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny
populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a
pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem
vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha těla) a rovněž dalších
kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu.
Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší clearance). Podobně byla významnou
kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu (čím nižší plocha povrchu těla, tím
nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této
analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí
1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivnímu metabolitu
(75 až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST (AUC
1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu
15 mg/m2 (na základě MTD identifikované ve studii 1. fáze s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž
u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla
celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů
s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/mzvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).