Sunitinib teva

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně
zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic),
nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u
potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece thymu, sleziny a
lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné
žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený
folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc
účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární
tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici,
hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění
metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu.
Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů
nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v
lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in
vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib
nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu
nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za použití
žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním u rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších
testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla prováděna 6-měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním
(0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány gastroduodenální
karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při dávkách ≥ mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů s RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v 28denních
cyklech následované 7-denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a hyperplazie dřeně
nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu >1 roku (≥ 7,3 krát AUC pacientů s RDD.
Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce ≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u
samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců respektive se objevila při ≥
0,9; 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s RDD. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u rasHtransgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojové toxicity
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na
fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly
pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů,
degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován
účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a
koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným
počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při
plazmatické expozici 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti
gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační
ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba
potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace
hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 5,5násobku systémové expozice
u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici
přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic potkanů.
Při dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace, nicméně až do
dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 x AUC pacientů s RDD) nebyla pozorována žádná mateřská
reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u potomků byly pozorovány během období před a po odstavení
při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou).