Gecrol

Metabolické interakce
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých nebo rostlinných

přípravků, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus
takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání
takových léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu,
a tím i hladin takrolimu v krvi.

Farmakoinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání s inhibitory
CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice
gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je méně výrazný.

Důrazně se proto doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a
jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A, a přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku
takrolimu tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak mají být
pacienti pečlivě sledováni, pokud je jim podáván takrolimus současně s více látkami, které mají vliv
na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající, a proto v případě jakéhokoli
léku, který je podáván současně s takrolimem, je třeba si přečíst informace o daném přípravku týkající
se cesty metabolismu, způsobu interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít
v potaz při současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus

Třída nebo název
přípravku/látky
Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu) [viz bod 4.4].
Vyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.

Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi. Kromě toho se mohou
vyskytnout
synergistické/aditivní
nefrotoxické účinky.
Současného podávání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].

Přípravky, o nichž je známo, že
mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky
takrolimu.

Je třeba se vyvarovat
současného podávání takrolimu
s léky, které mají známé
nefrotoxické účinky. Pokud je
současné podávání
nevyhnutelné, sledujte funkci
ledvin a další nežádoucí účinky
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu.

Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika (např.
ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol),
makrolidová antibiotika (např.
telithromycin, troleandomycin,
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
nefrotoxicita, neurotoxicita,
prodloužení QT intervalu),
Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení

klarithromycin, josamycin),
inhibitory HIV proteáz (např.
ritonavir, nelfinavir,
sachinavir), inhibitory HCV
proteáz (např. telaprevir,
boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru s
ritonavirem, při užívání s
dasabuvirem i bez něj),
nefazodon, látka k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat a
inhibitory kinázy idelalisib a
ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.
které vyžadují pečlivé
sledování [viz bod 4.4].
Může dojít k rychlému a
prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů
po současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu.
Celková expozice takrolimu se
může zvýšit > 5násobně. Při
současném podávání
kombinací s ritonavirem se
expozice takrolimu může
zvýšit > 50násobně.
Téměř u všech pacientů může
být vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace
takrolimu v krvi může
přetrvávat po dobu několika
dnů od ukončení současného
podávání.
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny dávky takrolimu a/nebo
frekvence dávkování mají být
prováděny individuálně a
upraveny podle potřeby na
základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání inhibitoru CYP3A4.
Po jeho ukončení se vhodná
dávka a frekvence dávkování
takrolimu řídí koncentracemi
takrolimu v krvi. Pečlivě
sledujte funkci ledvin, EKG z
hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika (např.
flukonazol, isavukonazol,
klotrimazol, mikonazol),
makrolidová antibiotika (např.
azithromycin), blokátory
kalciového kanálu (např.
nifedipin, nikardipin,
diltiazem, verapamil),
amiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir a
glekaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib a (čínské)
rostlinné přípravky obsahující
extrakt z rostliny Schisandra
sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu) [viz bod 4.4]. Může
dojít k rychlému zvýšení
hladiny takrolimu

Často sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních
několika dnů současného
podávání. V případě potřeby
snižte dávku takrolimu [viz bod
4.2]. Pečlivě sledujte funkci
ledvin, EKG z hlediska
prodloužení QT intervalu a další
nežádoucí účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu) [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v případě
potřeby snižte dávku takrolimu
[viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.

norethisteron, chinidin,
tamoxifen
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum)
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi
může být dosaženo za 1-týdny po současném podávání.
Tento účinek může přetrvávat
po dobu 1-2 týdnů od ukončení
léčby.
Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu mají být prováděny
individuálně a upraveny podle
potřeby na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání induktoru CYP3A4.
Po ukončení podávání induktoru
CYP3A4 může být nutné dávku
takrolimu postupně upravit.
Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v případě
potřeby zvyšte dávku takrolimu
[viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby zvyšte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol (inhibitor P-gp)

Při současném užívání
takrolimu a kanabidiolu byly
hlášeny zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. To může být
způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické
dostupnosti takrolimu.
Takrolimus a kanabidiol mají
být podávány současně
s opatrností a za pečlivého
sledování výskytu nežádoucích
účinků. Sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu [viz body 4.2 a
4.4].
Přípravky, o nichž je známo, že
mají vysokou afinitu k
plazmatickým bílkovinám,
např.: NSA, perorální
antikoagulancia nebo perorální
antidiabetika

Takrolimus je velkou měrou
vázán na plazmatické
bílkoviny. Je třeba uvážit
možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou
afinitu k plazmatickým
bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a hydroxid hořečnatý
a hlinitý
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v

nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu).

případě potřeby snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a další nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů

Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby zvyšte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu

Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na
hladiny takrolimu v krvi
(zvýšení nebo snížení).
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu.
Léčba přímo působícími
antivirotiky (DAA)

Může mít vliv na
farmakokinetiku takrolimu
v důsledku změn funkce jater
během léčby DAA v
souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke
snížení hladin takrolimu v
krvi. Potenciál některých DAA
k inhibici CYP3A4 však může
tento účinek potlačit nebo vést
ke zvýšení hladin takrolimu v
krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu, aby byla nadále
zajištěna jeho účinnost a
bezpečnost.



Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko
trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické
trombocytopenické purpury) (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může zvýšit již existující
hyperkalemii, je třeba se vyvarovat vysokého příjmu draslíku nebo podávání draslík šetřících diuretik
(např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném podávání
takrolimu s dalšími látkami zvyšujícími hladinu draslíku v séru, jako jsou trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako draslík šetřící
diuretikum stejně jako amilorid. Doporučuje se pečlivé sledování hladin draslíku v séru.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.

Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a
takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je
třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.

Jelikož takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků což má za následek
zvýšené hladiny těchto hormonů, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová
Při změně kombinované léčby z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá, je nutno dbát zvýšené opatrnosti, protože by
to mohlo vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního
oběhu kyseliny mykofenolové, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její
účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu
kyseliny mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může
být méně účinná. Je nutné se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4).