Fulvestrant accord

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Injekční roztok fulvestrantu i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích
s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě injekce
byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se
srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými
intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu
odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na ženský reprodukční systém, ale také na
další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (měsíců) pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.

Stránka 17 z
Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho
psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek
(Cmax > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při
podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných
dávkám klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles
plodnosti samic a přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury.
Králičí samice po podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty
a poimplantační ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun
pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený
výskyt benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách
10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve
dvouleté studii onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných
stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro
úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních
potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u
myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá
farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů
vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky
považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po přechodu s pokročilým karcinomem prsu.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod