Dupixent

Farmakokinetika dupilumabu je u pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem, CRSwNP, PN a EoE
podobná.

Absorpce

Po podání jednorázové subkutánní medián doby do dosažení maximální sérové koncentrace dostupnost dupilumabu po s. c. podání je u pacientů s AD, astmatem, CRSwNP a EoE podobná a
pohybuje se v rozmezí 61 až 64 %, jak bylo stanoveno analýzou populační farmakokinetiky
Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo do 16 týdnů po podání zahajovací dávky 600 mg a
dávky 300 mg každé 2 týdny nebo dávky 300 mg každé 2 týdny bez úvodní dávky. V rámci klinických
hodnocení se průměrná minimální koncentrace ±SD v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od
60,3±35,1 μg/ml do 81,5±43,9 μg/ml při dávce 300 mg podávané Q2W, od 172±76,6 μg/ml do
195±71,7 μg/ml při dávce 300 mg podávané týdně a od 29,2±18,7 μg/ml do 36,5±22,2 μg/ml při dávce
200 mg podávané Q2W.

Distribuce

Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 4,6 l, což
naznačuje, že dupilumab je distribuován primárně do cévního systému.

Biotransformace

Specifické metabolické studie nebyly provedeny, protože dupilumab je protein. Očekává se, že se
dupilumab rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Eliminace dupilumabu je zprostředkována paralelními lineárními a nelineárními drahami. Při vyšších
koncentracích probíhá eliminace dupilumabu primárně přes nesaturovatelnou proteolytickou dráhu,
zatímco při nižších koncentracích převládá nelineární saturovatelná eliminace zprostředkovaná
cílovým místem Q2W, 300 mg Q4W nebo 200 mg Q4W dupilumabu v ustáleném stavu se medián doby poklesu pod
dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, pohyboval v rozmezí od 9–13 týdnů u
dospělých a dospívajících a byl přibližně 1,5krát až 2,5krát delší u pediatrických pacientů ve věku od do 11 let a u pediatrických pacientů mladších 6 let, v uvedeném pořadí.

Linearita/nelinearita

Vzhledem k nelineární clearance se expozice dupilumabu, měřená podle plochy pod křivkou
koncentrace-čas, zvyšuje více než proporcionálně po jednorázových s. c. dávkách od 75 do 600 mg.

Zvláštní populace

Pohlaví
Nebyla zjištěna souvislost mezi pohlavím a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou
expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy.

Starší osoby
Z celkového počtu 1 539 pacientů s atopickou dermatitidou, včetně pacientů s atopickou dermatitidou
na rukou a nohou, kteří byli exponováni dupilumabu ve studii fáze 2 pro stanovení rozsahu dávek nebo
v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, bylo celkem 71 pacientů starších 65 let. Ačkoli nebyly
pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u starších a mladších dospělých pacientů
s atopickou dermatitidou, počet pacientů ve věku 65 let a starších není dostatečný k určení, zda starší
pacienti odpovídají odlišně od mladších pacientů.

Nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou
expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. V této analýze však bylo zařazeno
pouze 61 pacientů starších 65 let.

Z 1 977 pacientů s astmatem, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 240 pacientů ve věku let a starších a 39 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u této věkové skupiny
byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Pouze 79 pacientů starších 65 let s CRSwNP bylo exponováno dupilumabu, z nichž 11 bylo ve věku
75 let a starších.

Ze 152 pacientů s PN, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 37 pacientů ve věku 65 let a
starších. Celkem 8 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u těchto věkových
skupin byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Pouze 2 pacienti starší 65 let s EoE byli exponováni dupilumabu.

Rasa
Nebyla zjištěna souvislost mezi rasou a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou
expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy.

Porucha funkce jater
Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná hepatální eliminace. Nebyly
provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku
dupilumabu.

Porucha funkce ledvin
Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná renální eliminace. Nebyly
provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
dupilumabu. Populační PK analýza neidentifikovala lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce
ledvin jako klinicky významný vliv na systémovou expozici dupilumabu. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje.

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dupilumabu byly nižší u subjektů s vyšší tělesnou hmotností, a to bez
významného vlivu na účinnost. V klinických studiích s CRSwNP bylo exponováno dupilumabu pouze
pacientů s tělesnou hmotností ≥ 130 kg.

Pediatrická populace

Atopická dermatitida
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk vliv na clearance dupilumabu u dospělých
a u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do
let se clearance zvyšuje s věkem, ale odpovídá doporučenému dávkování.
Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů < 5 kg s atopickou dermatitidou nebyla studována.

U dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou, kteří dostávali buď 200 mg
dupilumabu ±SD v ustáleném stavu 54,5±27,0 μg/ml.

U dětí ve věku od 6 do 11 let s atopickou dermatitidou, které ve studii AD-1652 dostávaly 300 mg
pohybovala v rozmezí od 76,3±37,2 μg/ml. V 16. týdnu ve studii AD-1434 u dětí ve věku od 6 do let, u kterých bylo podávání zahájeno dávkou 300 mg dávka byla zvýšena na 200 mg průměrná ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 108±53,8 μg /ml.
U dětí ve věku od 6 do 11 let, které dostávaly 300 mg Q4W, vyvolávají počáteční dávky 300 mg
v den 1 a v den 15 podobnou expozici v ustáleném stavu jako úvodní dávka 600 mg v den 1, na
základě farmakokinetických simulací.

U dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou, které dostávaly buď 300 mg každé čtyři
týdny koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 110±42,8 μg/ml resp. od 109±50,8 μg/ml.

Astma
Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů
Do studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Průměrná
minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu dosahovala 107±51,6 μg/ml, resp.
46,7±26,9 μg/ml při dávce 300 mg, resp. 200 mg podávané každý druhý týden. U dospívajících
pacientů nebyl po korekci na tělesnou hmotnost pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice
související s věkem.

Ve studii VOYAGE byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 270 pacientů se středně těžkým až
těžkým astmatem po subkutánním podání buď 100 mg Q2W nebo 200 mg Q2W stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 3,7 l. Koncentrace v ustáleném stavu bylo
dosaženo do týdne 12. Průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu se pohybovala
v rozmezí od 58,4±28,0 μg/ml resp. od 85,1±44,9 μg/ml. Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u
dětí ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 15 kg až < 30 kg a ≥ 30 kg až < 60 kg vedla k
předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným jako pozorované minimální
koncentrace u 200 mg Q2W předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným těm, které byly prokázány
jako účinné u dospělých a dospívajících. Po poslední dávce v ustáleném stavu činil medián doby
poklesu koncentrací dupilumabu pod dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy,
14–18 týdnů pro režim 100 mg Q2W, 200 mg Q2W nebo 300 mg Q4W.

CRSwNP
CRSwNP se u dětí běžně nevyskytuje. Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů < 18 let
PN
Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů
Eozinofilní ezofagitida
Do studie TREET část A a B bylo zařazeno celkem 35 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let
s eozinofilní ezofagitidou s tělesnou hmotností ≥ 40 kg, kteří dostávali dávku 300 mg každý týden
227 ± 95,3 μg/ml.